[发明专利]JNK抑制剂、其药物组合物和用途

说明书

本文提供下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其可用作JNK抑制剂。还提供了式(I)所示化合物的制备方法，包含式(I)所示化合物的药物组合物，以及式(I)所示化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗可通过抑制JNK活性而得以治疗的疾病。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及可抑制JNK活性的化合物、其药物组合物和用途。

背景技术

促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)是真核生物信号传递网络中的重要途径之一。MAPK链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。在哺乳动物机体中，包括三大MAPK信号转导通路：细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和p38信号通路，其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。JNK是MAPK家族的重要成员，它可由应激信号激活，因此又被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)。JNK参与广泛的生物学过程，包括胚胎发育，细胞凋亡/存活，癌基因表达细胞的转化血管生成，T细胞激活、B细胞增殖、细胞因子的产生和炎症的发生等。

目前，已鉴定了三种截然不同的基因(JNK1，JNK2和JNK3)，它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境应激而活化。JNK的活化通过它的上游激酶——MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导。研究显示，MKK4和MKK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞环境。JNK信号传导的特异性是通过使用被称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白而形成JNK-特异性信号传导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异性底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、细胞凋亡和存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun、激活蛋白-1(AP1)家族成员和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。据认为，JNK的过度活化是自身免疫、炎性、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。一些研究表明，JNK信号转导通路在肺纤维化和肝纤维化中被激活，调控细胞炎症、增殖、分化和凋亡等，其可由TGF-β1诱导。

特发性肺间质纤维化(Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF)，是一种原因不明的以普通间质性肺炎为特征性病理改变的慢性、弥漫性肺间质疾病，其组织病理学及影像学多显示为普通间质性肺炎的表现。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难；确诊后患者生存率随时间推移显著下降，其3年生存率为50％，5年生存率仅为20％，比多数癌症(例如：白血病、乳腺癌、结肠癌、子宫瘤、肾癌等)的生存率都低，被称为“不是癌症的癌症”。

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化进展的共同环节。既往相关研究局限于避免纤维化发生、延缓乃至阻断纤维化进展。但近年来多项实验均提示，无论是消除致病因素还是应用有效的抗纤维化药物，都可能部分或完全逆转患者及模型动物中的肝纤维化，即肝纤维化在一定程度上是可逆的。然而，肝纤维化的逆转过程十分复杂，众多信号通路如已知的MAPK/EKR信号通路以及SAPK/JNK和MEK5等MAPK信号通路，以及PI3K/Akt、Notch等非MAPK信号通路都在其中发挥重要作用。

目前，尚无通过JNK抑制途径治疗疾病如纤维化疾病的药物上市。因此，开发新的JNK抑制剂化合物对于上述疾病的治疗具有积极意义。

发明内容

为改善现有技术中存在的问题，本发明提供如下技术方案：