[发明专利]一种含SN38的抗体药物偶联物

说明书

本发明公开了一种含SN38的抗体药物偶联物，发明人在对ADC类药物综合理解的基础上，设计出一系列含SN‑38的ADC分子，通过实验发现，所设计ADC分子表现出很好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及作为抗肿瘤药用的喜树碱类药物及其抗体药物偶联物。

背景技术

抗体药物偶联物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药Adecteis^TM上市，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。

喜树碱衍生物SN-38能抑制DNA拓扑异构酶I(TopoisomeraseI)，抑制DNA合成，并造成频繁的DNA单链断裂。在抗体偶联药物(ADC)领域领先的生物制药公司Immunomedics开发的药物Sacituzumabgovitecan(IMMU-132)用于此前至少接受两次治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)，Sacituzumabgovitecan有望成为第一个用于mTNBC治疗的ADC类生物药物。Sacituzumabgovitecan是一款新颖的全球首创(first-in-class)ADC药物，由抗TROP-2单抗和细胞毒SN-38组成。SN-38是伊立替康(Irinotecan)的活性代谢产物，它比伊立替康的活性要高100～1000倍。IMMU-132为实现抗体与SN38中羟基官能团的连接，通过一种对PH敏感的碳酸酯键将SN38与抗Trop-2的抗体连接。由于碳酸酯键的化学不稳定性，导致该ADC药物在血浆中半衰期仅为约12h，药物大量在血浆中脱落释放可能导致药效降低，副作用增加等问题。

综上所述，设计一种新颖的含SN38或其衍生物的ADC分子具有十分重要的临床意义。

本发明人在对ADC类药物综合理解的基础上，设计出一系列含SN-38的ADC分子，通过实验发现，所设计ADC分子表现出很好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及一种如式I所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中包含抗体单元、配体单元、药物单元以及连接物单元：

其中

D为SN-38及其衍生物；

与D相连的O来源于SN-38及其衍生物的C10位或20位所连的羟基；

L₁表示如下式所示的分子结构中的氨基亚甲基氧结构单元：

其中左侧波浪线表示与烷基的连接位点，右侧波浪线表示与L₂的连接位点；

L₂表示L₁与Ab之间的连接单元；

Ab是抗体，抗体片段或蛋白，m选自1～8的整数；

R₁及R₂分别独立的选自C₁-C₃烷基或取代烷基、-H、-CF₃、芳基、单氟取代的芳基或者双氟取代的芳基；或R₁、R₂连同其所连接碳原子构成环丁烷、环戊烷、环己烷，n¹＝0或1。

R₃、R₄及R₅分别为任选的取代基团，或R₃、R₅连同其所连接的氮及碳原子构成氮杂丁基、吡咯烷基、哌啶基，且R₄为氢；