[发明专利]一种基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物及其制备方法，该二肽模拟物具有如下结构：其中，n＝1‑4；R¹为氨基、烷胺基、取代的烷胺基、氮原子取代或非取代的烷基酰胺基、氮原子取代或非取代的芳基酰胺基、氮原子取代或非取代的杂芳基酰胺基、氮原子取代或非取代的烷氧基酰胺基、羟基、取代的烷氧基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环芳基；X为O或NR³；R²和R³为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；所述取代基均指烷基、环烷基、芳基或杂环芳基，并提供该二肽模拟物的制备方法，本发明的二肽模拟物代谢稳定性好、生物利用度高、透膜能力强，制备方法路线较短、效率较高且具有通用性。

技术领域

本发明涉及一种二肽模拟物及其制备方法，尤其涉及一种基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年里，多肽因其广泛的药理活性在新药研发中受到越来越多的关注。多肽中很多是重要的信号分子，可以与细胞膜上及细胞内的多种受体结合，产生相应的生理功能，也有很多可以用于蛋白-蛋白相互作用的研究中，因此多肽可以作为很多新药研发中的先导化合物。多肽存在固有的内在缺陷，如代谢稳定性差、生物利用度低、透膜能力差等，而且很多多肽的溶解度不理想，因此采用不同的方法对多肽进行结构改造，克服上述缺陷是以多肽为先导的药物研发中的常用方法。在对多肽的优化与改造中，用构象限制的拟肽替换多肽中的部分片段是一种已被广泛证实的有效策略。氮杂双环 [X.Y.0]烷酮氨基酸衍生物是一类研究的比较深入模拟二肽的拟肽。这类化合物中含有一个刚性的双环结构，在双环的多个位置可以引入取代基，可以通过改变手性中心的构型模拟特定的多肽构象并控制取代基的取向。最初设计这类化合物是作为模拟β转角的拟肽，但随后的应用已不限于模拟β转角。通过改变环的大小和手性中心的构型，可以设计多种具有不同结构的衍生物。做为模拟二肽的拟肽，吲哚嗪-2-酮氨基酸和吡咯氮卓-2- 酮氨基酸衍生物已经在多个新药研发项目，如ACE和NEP抑制剂，凝血酶抑制剂，半胱天冬酶(caspases)抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，Smac模拟物，前列腺素F2α变构调节剂，整合素受体配体，ORL1拮抗剂，丙型肝炎病毒抑制剂等的研发中得到了广泛的应用。因为这类拟肽在新药研发中的广泛用途，发展新的有效的合成方法在新药研发方面有重要意义。目前报道的氮杂双环[X.Y.0]烷酮氨基酸衍生物的合成方法存在路线较长，收率较低的缺点。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的为提供一种代谢稳定性好、生物利用度高、透膜能力强的基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物，本发明的第二目的为提供路线较短、效率较高且具有通用性的基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物的制备方法。

技术方案：本发明的基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物，具有如下结构：

其中，n＝1-4；R¹为氨基、烷胺基、取代的烷胺基、氮原子取代或非取代的烷基酰胺基、氮原子取代或非取代的芳基酰胺基、氮原子取代或非取代的杂芳基酰胺基、氮原子取代或非取代的烷氧基酰胺基、羟基、取代的烷氧基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环芳基；X为O或NR³；R²和R³为氢原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；取代基均指烷基、环烷基、芳基或杂环芳基。

本发明的基于氮杂双环[X，Y，0]烷酮骨架的二肽模拟物的制备方法，包括如下步骤：

化合物1通过RCM反应生成化合物2；

化合物2与卤素、拟卤素或卤素替代物的加成再消除生成化合物3；

化合物3通过过渡金属催化的偶联反应引入R¹生成化合物4；