[发明专利]使用贝那利珠单抗改善哮喘症状的方法

说明书

在此提供了改善哮喘症状的方法，例如通过哮喘控制问卷所测量的，该方法包括向患者给予有效量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。

序列表的引用

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背景

全世界有超过3亿人患有哮喘。尽管使用了长效支气管扩张药和吸入用皮质类固醇，但是哮喘仍然是全球发病率的主要来源。(马索利(Masoli)M等人，变态反应(Allergy)59:469-78(2004))。

已经报道了尽管在出院时使用全身性类固醇，但急性哮喘恶化后的复发在12周时介于41％至52％的范围内(莱德利(Lederle)F等人，内科学文献(Arch Int Med)147:2201-03(1987))。由于严重的难治病或不能和/或不愿意配合医学治疗，已经证明这些患者的管理存在问题。在入院患者(其中一些患有几乎致命的哮喘)的一个研究中，在出院7天后，50％不配合继续使用全身性皮质类固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美国呼吸与危重监护杂志(AJRCCM)170:1281-85(2004))。许多因素可能造成不依从，包括难以获得常规质量的医疗服务(特别是在市中心)，缺乏对其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性质，或不能获得药物。

许多条证据都暗示嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的主要细胞之一(詹姆斯(James)A.，肺部医学新观点(Curr Opin Pulm Med)11(1):1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性粒细胞增多是急性哮喘复发的一个风险因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道医学(Resp Med)86(2):101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒细胞增多症的受试者中，因哮喘而死亡的风险比没有嗜酸性粒细胞增多症的那些受试者大7.4倍(置信区间，2.8-19.7)(乌尔里克(Ulrik)C和弗雷德里克森(Fredericksen)J，胸部杂志(Chest)108:10-15(1995))。尸检结果已经识别出致命哮喘的2种相异的病原性发炎机制(雷斯特雷波(Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部医学新观点杂质(J.Curr Opin Pulm Med)14:13-23(2008))。在突然死亡(大致在症状发作2小时内)的那些受试者中，嗜中性粒细胞浸润更突出，而在死于更持久的哮喘危机的那些受试者中，嗜酸性粒细胞浸润更为常见。在送到ED的患有哮喘症状快速发作的患者中，痰和血液嗜酸性粒细胞也可能增加(贝里多-卡萨多(Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文献(ArchBronconeumol)46(11):587-93(2010))。与临床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒细胞的疗法导致哮喘恶化的次数和严重性降低(格林(Green)R等人，柳叶刀(Lancet)，360:1715-21(2002)；哈尔达(Haidar)P等人，新英格兰医学杂志(NEJM)360:973-84(2009))。

贝那利珠单抗(MEDI-563)是结合到白介素-5受体α(IL-5Rα)的α链上的一种人源化单克隆抗体(mAb)，其在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达。它通过抗体依赖性细胞毒性来诱导这些细胞凋亡。向具有轻度哮喘的成人给予单次静脉内(IV)剂量的贝那利珠单抗引起长期的PB嗜酸性粒细胞减少，这可能归因于对表达靶标的嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞骨髓祖细胞的作用(布塞(Busse)W等人，过敏与临床免疫学杂志(JACI)125:1237-1244e2(2010))。此外，贝那利珠单抗的单个剂量显著降低了被送往急诊部的具有严重哮喘恶化的受试者中的血液嗜酸性粒细胞计数，但并不影响哮喘控制问卷(ACQ)分数，该哮喘控制问卷分数提供了哮喘症状的评估(WO2013/066780)。