[发明专利]一种帕立骨化醇及其注射剂的制备方法

说明书

本发明提供了一种帕立骨化醇的制备方法，采用原料1为起始原料，合成帕立骨化醇。同时提供了一种帕立骨化醇注射剂及其制备方法，所述帕立骨化醇注射剂包括：作为活性成分的帕立骨化醇0.0003‑0.0006％w/v、非离子型活性剂0.05‑0.1％w/v、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯2‑3％w/v、胆盐0.1‑0.5％w/v、3‑5％v/v的乙醇、1‑3％v/v的丙二醇和余量的注射用水。本发明制备的帕立骨化醇注射剂可以减少有机溶剂的添加量，使用更安全。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种帕立骨化醇及其注射剂的制备方法。

背景技术

帕立骨化醇，又称为19-去甲-1，25-二羟基维生素D₂，分子式为C₂₇H₄₄O₃，是一种白色的晶体粉末，结构式如下：

帕立骨化醇是一种骨化三醇的维生素D类似物。对骨化三醇侧链的两个基团(D2)和A环(19-nor)进行了修饰，使其能够选择性激活维生素D受体。最早是由雅培公司研发的一种用于预防和治疗慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的药物。继发性甲状旁腺功能亢进是末期肾病患者最普遍的并发症之一，缺乏维生素D正是这一病症的重要发病机制。帕立骨化醇能快速有效的抑制血清中的甲状旁腺激素(PTH)，降低高钙和高磷血症的发病几率，抑制甲状旁腺的增生。

CN102131773B提供了一种新的中间体和制备方法，能大规模制备1α-羟基-去甲-维生素D化合物，尤其是制备帕立骨化醇的方法和中间体。使用大量存在的廉价原材料，无需使用昂贵或高毒性试剂即可进行，并且避免对最终产品进行广泛的纯化。CN101880253B用维生素D2为原料进行帕立骨化醇的制备，涉及到区域选择性和立体选择性的反应很少，共需12步反应。

帕立骨化醇在水中不溶，可以溶于多种极性溶剂，化学性质不稳定。最早于1988年以注射制剂(Zemplar)在美国上市。CN103893114A公开了一种稳定的可注射的维生素D受体激动剂药物组合物及其制备方法。制备的帕立骨化醇注射剂，含有非离子增溶剂、有机溶剂和水。有机溶剂对人的血管有一定的刺激性，易引起注射部位疼痛，患者顺应性差。CN107875134A公开了一种帕立骨化醇液体硬胶囊剂，其主要采用硬胶囊壳灌装帕立骨化醇药物组合物。以重量份计，帕立骨化醇药物组合物主要是由0.25-4份帕立骨化醇，720-1500份低级醇溶剂，50000-290000份油性基质和8-20份抗氧剂制成。该胶囊剂含量均匀性好、质量稳定、保质期长且生物利用度高，但是稳定差。CN104162168B为了提高帕立骨化醇的理化性质和溶解性，采用环糊精包合和冷冻干燥联合的制备工艺。帕立骨化醇能够与环糊精形成稳定的复合物，类似于形成了分子胶囊，药物分子分散在低聚糖骨架中，这种结构大大增加了帕立骨化醇的溶解性，且免受光照、氧气和高温的影响。通过冷冻干燥技术，可以解决帕立骨化醇极易吸湿、无法采用常规的方法制备口服制剂的缺陷，且能够保证制剂由于含量均匀度差异导致的药效差异大，无法制备成口服制剂的缺陷。但是环糊精包合物的包合率不易控制。CN103893114B公开一种用于胃肠外给药的药物组合物，所述药物组合物由作为活性成分的帕立骨化醇与有效量的非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、乙醇以及注射用水组成，所述非离子型增溶剂使所述组合物物理和化学性质稳定并提供低渗透压，所述非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的量占所述药物组合物总体积的0.1％w/v至5％w/v，所述乙醇的含量大于等于20％v/v，且小于50％v/v。虽然可以避免聚乙二醇的加入，但是非离子型增溶剂在灭菌后均易出现浑浊，需要经过震荡后才能变澄清，操作麻烦，不利于工业化大规模生产。