[发明专利]N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法。以4‑哌啶甲酸为原料，经酯化反应生成4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐经烷基化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯水解得到N‑苄基‑4‑哌啶甲酸，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸经酰化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺，N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈，1‑苄基哌啶‑4‑腈经还原反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。本发明方法反应条件温和，后处理简单，而且收率较高，在0℃就能以高收率得到N‑苄基‑4‑哌啶甲醛，不需要柱层析，且重复性高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法。

背景技术

N-苄基-4-哌啶甲醛作为一种关键的医药中间体，具有多种用途。其中最普遍、最广泛的用途是合成盐酸多奈哌齐。盐酸多奈哌齐被用来治疗阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，它是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有不可逆性和致死性。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。盐酸多奈哌齐属于第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗轻度至中度阿尔茨海默病的首选药物。此外，N-苄基-4-哌啶甲醛还可以用来合成研究其他乙酰胆碱酯酶抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。

现有N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，存在起始原料价格相对昂贵、使用危险剧毒试剂、反应条件苛刻、收率相对较低等问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明以廉价易得的起始原料，温和的反应条件，提供一种N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，本发明方法后处理简单，不需要柱层析，而且收率较高，为实现盐酸多奈哌齐的工业化生产，具有重要的意义。

以4-哌啶甲酸(2)为原料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(3)，(3)经烷基化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(4)，(4)水解得到N-苄基-4-哌啶甲酸(5)，(5)经酰化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酰胺(6)，(6)脱水得到1-苄基哌啶-4-腈(7)，(7)经还原反应生成N-苄基-4-哌啶甲醛(8)。

N-苄基-4-哌啶甲醛的具体合成路线如下：

具体步骤如下：

(1)4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成

向100mL圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸(2)，然后加入甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，得到白色固体4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐；

其中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的质量体积比为：1:1-3(g/mL)，回流反应时间为：1-5h。

(2)N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的合成

向100mL圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，用甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴、三乙胺，回流反应后经TLC检测，反应完毕。减压旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯；

其中，4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、苄溴、三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-3.0，回流反应时间为：4-12h。

(3)N-苄基-4-哌啶甲酸的合成

将N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，然后加入甲醇，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N-苄基-4-哌啶甲酸；