[发明专利]一种包封TLR4/MyD88信号通路拮抗剂的纳米脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种包封TLR4/MyD88信号通路拮抗剂的纳米脂质体及其制备方法和应用；其中，所述纳米脂质体的磷脂双分子层之间载有6‑姜烯酚分子，所述纳米脂质体的亲水性内腔之中载有相变材料液态氟碳。上述方案提供一种新的药物递送系统，可以解决6‑姜烯酚及其现有剂型所存在的在体内不稳定性、易被体内清除、生物利用度低以及毒副作用较大的问题。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种包封TLR4/MyD88信号通路拮抗剂的纳米脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

6-姜烯酚(6-shogaol,6S)是干姜中活性很高的一种提取物；有研究发现，6-姜烯酚作为TLR4/MyD88信号通路拮抗剂、通过损伤微管蛋白或降低肿瘤细胞纺锤体装配蛋白的表达，使有丝分裂阻滞，从而阻断细胞分裂限制肿瘤细胞的增殖，发挥其抗肿瘤作用。

但是，由于6-姜烯酚是一种脂溶性药物，所以其存在体内不稳定性、易被体内清除以及疏水性药物难溶性带来的生物利用度低的缺点；而现有的6-姜烯酚非水溶媒剂型(如6-姜烯酚的聚氧乙烯醚蓖麻油溶媒剂型)则存在生物利用度相对较低且毒副作用较大的问题。

发明内容

本发明公开一种包封TLR4/MyD88信号通路拮抗剂的纳米脂质体及其制备方法和应用，以提供一种新的药物递送系统、解决6-姜烯酚及其现有剂型所存在的在体内不稳定性、易被体内清除、生物利用度低以及毒副作用较大的问题。

为了解决上述问题，本发明采用下述技术方案：

第一方面，本发明提供了一种包封TLR4/MyD88信号通路拮抗剂的纳米脂质体，所述纳米脂质体的磷脂双分子层之间载有6-姜烯酚分子，所述纳米脂质体的亲水性内腔之中载有相变材料液态氟碳。

可选地，所述磷脂双分子层的外表面修饰有MUC16抗体，且所述MUC16抗体通过共价键与所述磷脂双分子层的外表面的分子连接。

第二方面，本发明提供了一种上述纳米脂质体的制备方法，其包括以下步骤：

脂膜制备：将磷脂类化合物、附加剂和6-姜烯酚溶于有机溶剂中，再经溶解混合后除去所述有机溶剂制得脂膜，并对所述脂膜进行干燥；

脂质体分散液制备：将干燥后的所述脂膜于加热条件下与磷酸盐缓冲溶液混合进行水化，使所述脂膜分散于所述磷酸盐缓冲溶液中；然后放置至室温，再于冰浴下超声制得载有6-姜烯酚的脂质体分散液；

相变材料载入：将所述脂质体分散液冷却至3-5℃后加入液态氟碳，并于冰浴条件下进行超声均质乳化，使所述液态氟碳载入脂质体的亲水性内腔中，制备得到纳米脂质体。

可选地，所述磷酸盐缓冲液的体积与所述脂膜的质量比为1:4-20；所述磷酸盐缓冲液的pH为7.4，浓度为0.01mol/L。

可选地，所述磷脂类化合物为二棕榈酰磷脂酰胆碱；所述附加剂为二棕榈酰磷酯酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基；所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液或磷酸钠缓冲液；所述有机溶剂为氯仿。

可选地，所述二棕榈酰磷酯酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基中聚乙二醇的分子量为2000、3400或5000；所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述二棕榈酰磷酯酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基聚合形成的共聚物的分子量为12000-24000，且所述共聚物的聚乙二醇亲水链段占所述共聚物的质量百分数为20-40％。

可选地，所述制备方法还包括靶向修饰步骤：将所述纳米脂质体用所述磷酸盐缓冲液重悬，并于室温搅拌条件下加入羧基活化剂进行活化；经活化后再加入MUC16抗体，于3-5℃的条件下搅拌反应3-5h后孵育过夜、使所述MUC16抗体通过共价键连接修饰于纳米脂质体的表面，制备得到具有靶向的纳米脂质体。