[发明专利]一种靶向纳米系统及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种靶向纳米系统，包含如下重量份的组分：羧甲基壳聚糖‑4‑羟甲基‑苯硼酸频哪醇酯10～100份、多烯紫杉醇1～20份、姜黄素1～40份、T7多肽50～100份。本发明利用4‑羟甲基‑苯硼酸频哪醇酯(BAPE)、羧甲基壳聚糖(CMCS)，通过酰胺反应合成具有生物响应性和良好生物相容性的CMCS‑BAPE；其次与转铁蛋白受体有高亲和力的靶向多肽T7缀合，增加纳米载体在肿瘤部位的富集；此外，负载姜黄素和多西紫杉醇，并在5.0‑7.0范围内根据活性氧(ROS)水平精确调控药物释放，解决化疗药物对正常组织伤害的问题，联合治疗肺癌。该纳米递送载体可作为一种有效的抗癌药物给药系统，具有很大的临床应用潜力，为未来多药协同抗癌治疗提供方法。

技术领域

本发明涉及一种靶向纳米系统及其制备方法和应用，属于生物医学材料技术领域。

背景技术

肺癌是一种致命性极强的疾病，死亡率与发病率之比为87：100，到20世纪末已成为全球所有癌症相关死亡的主要原因。2012年，全球估计新增病例180万例，肺癌相关死亡160万例，约占所有癌症相关死亡人数的19％。到2035年，全球与肺癌相关的死亡人数预计将增加到300万。肺癌的治疗方式包括手术、化疗、放射治疗或靶向治疗，具体取决于癌症分期。然而，手术通常被认为是不符合条件的，因为患者被诊断为晚期。尽管在开发新的有助于早期诊断的生物标志物方面做出了巨大的努力，但这一目标尚未实现。无论是单独使用还是与其他治疗策略相结合，化疗都是肺癌治疗中的主要关键因素。吸入性化疗为肺癌提供了几个理论上的优势，但静脉注射给药仍然是主要的治疗手段。然而现有的化疗药物，由于低生物利用度和耐药性的发展，可能会对靶向治疗区域以外的其他细胞和组织产生不利影响。因此，迫切需要高特异性的新治疗技术，以智能地将抗癌药物释放到癌细胞中。为解决这些问题，基于纳米材料的药物递送系统(DDSS)已被设计并显示出良好的治疗效果。然而，大多数药物不具有生物相容性和生物降解性，从而形成潜在的毒性。此外，这些材料通常没有固有的肿瘤靶向特性。研究表明，使用特定的配体(如抗体、肽或小分子)来功能化它们，以显著提高各种化疗药物的靶向抗肿瘤效率。

一般而言，两种或多种药物的联合应用具有协同抗肿瘤作用，并可减少毒副作用。多西紫杉醇是一种基于紫杉烷的化疗药物，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和鼻咽癌等肿瘤，它通过干扰有丝分裂和间期细胞功能所需的微管网络来发挥抗肿瘤作用。姜黄素是从姜黄根中提取的一种多酚类化合物，能诱导肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤细胞的敏感性，通过调节各种途径，包括NF-kB和PI3K/AKT信号通路，达到化疗放射治疗的目的。因此，多西紫杉醇和姜黄素的组合将是治疗恶性肿瘤的绝佳药物。然而，化疗药物的耐药性和副作用等问题亟待解决。

因此，鉴于纳米药物在联合治疗中的潜力，本发明以羧甲基壳聚糖-4-羟甲基-苯硼酸频哪醇酯(CMCS-BAPE)为主体，研发了一种新的T7靶向纳米系统T7-羧甲基壳聚糖-4-羟甲基-苯硼酸频哪醇酯-多烯紫杉醇/姜黄素(T7-CMCS-BAPE-DTX/CUR)，用于多西紫杉醇和姜黄素的联合给药。在体外和体内对T7-CMCS-BAPE-DTX/CUR纳米系统的粒径分布、刺激响应释放、细胞毒性、细胞摄取和渗透性进行了深入研究。结果表明，合成的纳米药物能够靶向结合肺癌细胞表面表达的TFR，并在pH/ROS刺激下释放负载的多药，为今后肿瘤的精确治疗提供了可能，有望成为肺癌靶向治疗的潜在药物。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种靶向纳米系统及其制备方法和应用，该靶向纳米系统具有特异性地到达病变器官或组织的靶向分子，减少化疗药物对正常组织的伤害，提高药物利用度，改善肺癌的治疗效果。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种靶向纳米系统，所述靶向系统包含如下重量份的组分：羧甲基壳聚糖-4-羟甲基-苯硼酸频哪醇酯10～100份、多烯紫杉醇1～20份、姜黄素1～40份、T7多肽50～100份。