[发明专利]一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法

说明书

一种钯催化的3‑芳基7‑氮杂吲哚化合物的合成方法，将7‑氮杂吲哚类化合物和芳基硼酸类化合物加入反应管，再加入过渡金属钯催化剂、氧化剂、碱与溶剂，然后于40～100℃下反应2～24h，得到3‑芳基7‑氮杂吲哚化合物。本发明中，反应体系无需外加含N和含P配体；本发明中，7‑氮杂吲哚类化合物中N1位的保护基团并不重要，其存在与否对芳基化反应的活性和选择性都不会产生明显影响，反应都会选择性地发生在7‑氮杂吲哚类化合物的C3位；本发明使用芳基硼酸类化合物作为芳基化试剂，毒性明显降低，且反应过程中不会产生高污染性的卤化物；本发明的整个反应过程简单、高效、低毒且操作方便。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法。

背景技术

7-氮杂吲哚(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)是一类重要的芳香族有机化合物，其分子结构广泛存在于天然产物和生物活性化合物的核心骨架中。作为其衍生物，3-芳基-7-氮杂吲哚类化合物具有较高的生物活性(L.H.Franco,et.al.J.Nat.Prod.1998,61,1130；N.B.Perry,et.al.Tetrahedron 1994,50,3987；G.Trimurtulu,et.al.Tetrahedron 1994,50,3993)。例如，化合物Variolin B，又被称为Meriolin 1，对激酶和人体癌细胞株表现出良好的抑制性能，对结肠癌HCT116和卵巢癌A2780的IC₅₀值(即降低细胞增殖50％所需浓度)分别低至0.18mM和0.14mM(A.Echalier,et.al.J.Med.Chem.2008,51,737)。因此，该类化合物具有广阔的应用前景。

综述文献，3-芳基-7-氮杂吲哚类化合物的合成通常有两种途径，第一种是在特定催化条件下通过分子内(S.Llona-Minguez,et.al.Chem.Eur.J.2015,21,7394)或者分子间(T.Bzeih,et.al.Chem.Commun.2016,52,13027)的成环反应来构筑，第二种是在过渡金属催化条件下以7-氮杂吲哚为底物的C-C偶联反应。

对于第二种方法，研究者前期主要使用溴代芳烃(Patent,Repub.Korean KongkaeTaeho Kongbo,KR 2015017260,16Feb 2015)或者芳基肼类化合物(Y.Chen,et.al.Adv.Synth.Catal.2013,355,711)作为芳基化试剂，在过渡金属催化作用下，在1,10-邻菲咯啉(1,10-phen)、2,2’-联吡啶(2,2’-bipy)或者三苯基膦(PPh₃)等N、P配体的辅助作用下实现底物分子3-位的芳基化反应。值得注意的是，在目标化合物的制备过程中，也可以首先将7-氮杂吲哚和碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)在强碱作用下，发生3-位碘代反应，然后再与芳基硼酸类化合物(G.Qian,et.al.Org.Lett.2014,16,5294)或者芳基碘化物(E.Merkul,et.al.Org.Biomol.Chem.2011,9,3139)进行交叉偶联反应得到目标产物，但是在该类反应中，通常需要在7-氮杂吲哚的1位引入保护基团。

综上所述，在以往的报道中，通常使用芳基肼类化合物、卤代(Br和I)芳烃等毒性较高的偶联试剂，会副产高污染性的卤化物，而且往往需要在反应体系中加入N、P等配体来促进反应的发生，有些反应条件较为苛刻，甚至需要在无水无氧条件下进行，因此，开发简单、高效、低毒的3-芳基-7-氮杂吲哚类化合物的制备方法非常重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法，该方法操作简单，容易控制。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法，将7-氮杂吲哚类化合物和芳基硼酸类化合物加入反应管，再加入过渡金属钯催化剂、氧化剂、碱与溶剂，然后于40～100℃下反应2～24h，得到3-芳基7-氮杂吲哚化合物。