[发明专利]一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法

权利要求书

1.一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1）首先，将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，以进行脱除7-位氯的反应，生成6-去甲基四环素；

2）将6-去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸，搅拌溶清，在1～3MPa氮气压力、45～60℃温度下反应，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；所得反应液经后处理得到6-去甲基-6-脱水四环素产品。

2.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于去甲基金霉素盐酸盐和尿素的投料质量比为1：1～3。

3.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于所述Pd/C催化剂中，Pd成分的质量分数为7～10%；去甲基金霉素盐酸盐与Pd/C催化剂的投料质量比为1:0.01~0.1，优选为1:0.02~0.1。

4.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述醇类溶剂为体积浓度85%~95%的有机醇水溶液，有机醇为C1~C4醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；去甲基金霉素盐酸盐与所述醇类溶剂的投料质量比为1 : 2~4。

5.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，强酸为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或氢氟酸；所述6-去甲基四环素和强酸的投料质量比1：0.2～2，优选为1 : 0.5~2。

6.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于反应液经后处理的步骤为：将反应液降温至-5~10℃，再逐滴缓慢滴加浓硫酸调节pH到1～2，搅拌结晶1~3 h后，过滤，滤饼加入到无水低级醇中，加入DMF，用氨水调节pH至7～8，于-5~5℃下保温搅拌1~3 h，过滤、干燥，即制得纯度在95%以上的6-去甲基-6-脱水四环素产品。

7.如权利要求6所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于6-去甲基四环素与DMF的投料质量比1：0.1～0.5。

8.如权利要求1所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于以重量份数计，具体包括以下步骤：

1）在软水中加入1份去甲基金霉素盐酸盐，用氨水调节pH至6～8，搅拌溶清，再加入 1～3份的尿素混合均匀，加入0.015~0.025份Pd质量分数为7~10%的Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，生成6-去甲基四环素；

2）然后将得到的6-去甲基四环素加入到2～4份的体积浓度85%~95%的有机醇水溶液中，控温在0～5℃下，加入0.5～2份强酸，搅拌至全溶；在1～3Mpa的氮气压力下，45～60℃下反应3～5小时，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；

3）将所得反应液冷却到-5～10℃，滴加0.2～1份的浓硫酸，调节反应液pH至1～2，得到6-去甲基-6-脱水四环素硫酸盐；再将6-去甲基-6-脱水四环素硫酸盐加入到3～5份的无水低级醇中，冷却到0～5℃，加入0.1～0.5份的DMF，用氨水调节pH至7～8，保温搅拌2h，过滤、干燥，得到纯度在95%以上的6-去甲基-6-脱水四环素产品。