[发明专利]一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法

说明书

本发明涉及一种6‑去甲基‑6‑脱水四环素的制备方法，其包括下列两步骤：首先将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力下反应，生成6‑去甲基四环素；然后将得到的6‑去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸使其溶清，在1～3MPa的氮气压力下，促使6‑去甲基四环素分子中的6‑位羟基与5a‑位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6‑去甲基‑6脱水四环素反应液，提纯后纯度高于95%。本发明工艺过程简便，所制备的6‑去甲基‑6‑脱水四环素可作为生产中杂质定性、定量的对照品，也可为后续脱水四环素转化为脱氧四环素的研究提供大样。

技术领域

本发明涉及一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法。

背景技术

6-去甲基-6-脱水四环素，是合成山环素过程中产生的主要杂质之一，其分子结构如下：

6-去甲基-6-脱水四环素属于脱水四环素(Anhydrotetracycline)，毒性大，抗菌活性差。传统制备方法是在山环素粗品中进行过柱或者制备色谱提纯，操作繁琐，而且单次制备的量较少。随着中国药典、美国药典和欧洲药典中对杂质的要求越来越严格，以及对杂质毒性和转化方向的研究不断深入，对标准品杂质的需求也逐渐增加，因此制备出高纯度，高含量的大样杂质对照品显得越来越重要。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供了一种安全、工艺简单、反应专一，收率高，成本低廉的6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1）首先，将去甲基金霉素盐酸盐加入到纯化水中，滴加氨水，调节pH至6～8，搅拌至全溶，再加入尿素和Pd/C催化剂，在0.3～1.5Mpa氢气压力、35～50℃温度下反应4～6小时，以进行脱除7-位氯的反应，生成6-去甲基四环素；

2）将6-去甲基四环素加入到醇类溶剂中，滴加强酸，搅拌溶清，在1～3MPa氮气压力、45～60℃温度下反应，促使6-去甲基四环素分子中的6-位羟基与5a-位氢结合形成水并脱除生成双键，得到6-去甲基-6-脱水四环素反应液；所得反应液经后处理得到6-去甲基-6-脱水四环素产品。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于去甲基金霉素盐酸盐和尿素的投料质量比为1：1～3。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于所述Pd/C催化剂中，Pd成分的质量分数为7～10%；去甲基金霉素盐酸盐与Pd/C催化剂的投料质量比为1:0.01~0.1，优选为1:0.02~0.1。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述醇类溶剂为体积浓度85%~95%的有机醇水溶液，有机醇为C1~C4醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇；去甲基金霉素盐酸盐与所述醇类溶剂的投料质量比为1 : 2~4。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于步骤2）中，强酸为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或氢氟酸；所述6-去甲基四环素和强酸的投料质量比1：0.2～2，优选为1 : 0.5~2。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于反应液经后处理的步骤为：将反应液降温至-5~10℃，再逐滴缓慢滴加浓硫酸调节pH到1～2（以便6-去甲基四环素粗品以硫酸盐的形式结晶析出），搅拌结晶1~3 h后，过滤，滤饼加入到无水低级醇中，加入DMF，用氨水调节pH至7～8，于-5~5℃下保温搅拌1~3 h，即制得所述的6-去甲基-6-脱水四环素产品。

所述的一种6-去甲基-6-脱水四环素的制备方法，其特征在于6-去甲基四环素与DMF的投料质量比1：0.1～0.5。