[发明专利]昼夜节律紊乱的治疗

说明书

本发明的实施方式涉及褪黑素激动剂在治疗患者(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)的自由运转的昼夜节律中的用途，以及测量昼夜节律的方法。

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2013/023315，中国国家申请号为201380016945.6，申请日为2013年1月25日，发明名称为“昼夜节律紊乱的治疗”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月26日提交的61/590,974号、2012年4月30日提交的61/640,067号、2012年5月22日提交的61/650,455号、2012年5月22日提交的61/650,458号、2012年10月15日提交的61/714,149号、2012年12月18日提交的61/738,985号、2012年12月18日提交的61/738,987号以及2013年1月23日提交的61/755,896号共同未决的美国临时专利申请的权益，在此将其每个如同充分阐述那样并入本文。

技术领域

本发明的实施方式总体上涉及昼夜节律紊乱(CRD)领域，更具体而言，涉及对患有非24小时紊乱(非-24)的人员的昼夜节律的引导(entrainment)。

背景技术

主生物钟控制显示日常节律的生理机能、行为和新陈代谢的许多方面(包括睡眠-觉醒循环、体温、警觉和应变、代谢节律和展现昼夜波动的某些激素)的时机。从视交叉上核(SCN)的输出控制许多内分泌节律，包括通过松果腺的褪黑素分泌的节律，以及通过作用于下丘脑、垂体和肾上腺对皮质醇分泌的控制。位于SCN中的这种主生物钟自发地产生大约24.5小时的节律。这些非24小时的节律每天通过光被同步至24小时昼夜循环，光是主要的环境时间暗示，其通过视网膜中的特化细胞检测到并经由视网膜-下丘脑束传送至SCN。大多数完全失明的患者无法检测到此光信号，导致无法每日重设主生物钟并维持对24小时计日的引导。

非24小时紊乱

非-24，也被称为非24小时睡眠-觉醒紊乱(N24HSWD)或非24小时紊乱，是一种影响美国大约65,000至95,000人和欧洲140,000人的罕见病适应症(orphan indication)。非-24在个体(主要是没有光感知的失明个体)不能使他们的内源性昼夜节律起搏点与24小时光/暗循环同步时出现。在没有光作为同步因子的情况下，且由于内时钟的时段一般略长于24小时，患有非-24的个体经历其昼夜节律驱动，从而启动每日越来越晚的睡眠迁延。患有非-24的个体具有反常的夜晚睡眠形式，伴随着难以在白天期间保持清醒。非-24导致显著的损伤，并具有影响这些个体的社会和职业功能的慢性影响。

除了在期望时间的睡眠问题之外，患非-24的个体经受过度的日间困倦，其通常导致日间小睡(napping)。

夜间睡眠不适和/或日间困倦不适的严重性是变化的，取决于个体生物钟相对于其社交、工作或睡眠安排在循环中的位置。生物钟的“自由运转(free running)”导至大约1至4个月的重复循环——昼夜节律循环，其中启动睡眠的昼夜节律驱动每日连续迁延(平均约15分钟)直至所述循环自身重演。最初，当昼夜节律循环与24h昼夜循环变得不同步时，患有非-24的个体难以启动睡眠。随着时间推移，这些个体的内在昼夜节律从与24h昼夜循环的同步中发生180度转变，其逐渐使得在夜晚睡眠基本上不可能，并且导致日间时间期间的极度困倦。

最终，个体的睡眠-觉醒循环渐与夜晚匹配，并且“自由运转”的个体能够在常规或社会上可接受的时间内睡好。然而，内在昼夜节律和24小时昼夜循环之间的匹配仅是临时的。除了周期性的夜间睡眠和日间困倦问题之外，此病况可造成体温和激素分泌的有害日常偏移，可能引起代谢扰乱并且有时与抑郁症状和情绪病症相关联。

据估计，美国全盲人群中的50％至75％(大约65,000至95,000)患有非-24。此病况还可影响有视力的人。然而，此类人群中很少有报道的情况，并且尚未得知总人群中非-24的真实比例。