[发明专利]格隆溴铵注射液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种格隆溴铵注射液及其制备方法，包含有效量的格隆溴铵、缓冲剂、pH调节剂和溶媒。本发明注射液稳定性好，适用范围广，高温10天P1D‑A杂质的杂质增加量由0.25％减少至0.04％。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种格隆溴铵注射液及其制备方法。

背景技术

格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，给药途径为静脉注射或肌肉注射，用于手术前抗利尿药使用，可减少唾液、气管支气管和咽喉分泌物；减少胃液分泌量和游离酸度；在麻醉诱导和插管期间可阻断心脏迷走神经抑制反射。必要时，可在术中使用本品以对抗手术或药物诱导的或迷走神经反射相关的心律失常。格隆溴铵可对抗胆碱能药物(如新斯的明和吡啶斯的明)的外周毒蕈碱效应(如心动过缓和过度分泌)，用于逆转非去极化肌松药引起的神经肌肉阻滞。同时，格隆溴铵注射液也可作为消化性溃疡治疗的辅助治疗，用于需要快速抗胆碱能作用或不能耐受口服药物的成人。

格隆溴铵结构式为：

国内现有多篇专利报道了格隆溴铵注射液的处方。公开号CN107224427A的公开了一种注射液，加入了辅料氯化钠作为渗透压调节剂。HIKMA生产的格隆溴铵注射液原研说明书公开了加入辅料苯甲醇作为防腐剂。国外仿制药中公开仅含格隆溴铵的水溶液作为注射剂。

上述公开的方法制备出的注射液经稳定性考察后发现，这几种注射液在高温条件下均不稳定，在加速及高温影响因素条件下，降解杂质P1D-A均出现了显著增长，证明格隆溴铵稳定性具有温度敏感的特性。

降解杂质P1D-A结构式为：

发明内容

针对上述缺陷，本发明提供一种格隆溴铵注射液，该格隆溴铵注射液能够抑制格隆溴铵注射液中杂质P1D-A的降解，能够抑制格隆溴铵降解。

本发明提供格隆溴铵注射液，包含有效量的格隆溴铵、缓冲剂、pH调节剂和溶媒。

溶媒为乙醇与水的混合溶液或丙二醇与水的混合溶液或甘油与水的混合溶液。

发明人经研究发现格隆溴铵结构中含有酯键，其在水溶液中不稳定，酸碱条件均易发生酯键水解，从而导致降解杂质P1D-A的增加，不利于药液的稳定性。

发明人还发现：盐酸虽然可以调节溶液pH，但盐酸不具有药液稳定作用，本发明苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸具有金属离子鳌合和抗氧化的作用，且均易溶于水和乙醇，而格隆溴铵降解生成杂质P1D-A的反应途径中，容器迁移出的Cu²⁺、Zn²⁺等二价金属离子对水解反应具有催化作用，酒石酸及苹果酸则可以络合这些金属离子，减慢水解反应的催化作用。因此当在格隆溴铵注射液配方中加入了苹果酸、酒石酸及其族类化合物辅料，这些辅料在本发明中不仅具有pH缓冲作用，更主要地，能够对格隆溴铵的降解反应起到抑制作用。

发明人还发现：当使用溶媒为5％～25％(v/v)的乙醇水溶液替换仅用水作为溶媒时，减少了药液水中游离的H+及OH-，一定程度上阻止了水解反应的发生，并且乙醇的介电常数较低，可降低水解速度，达到抑制格隆溴铵降解生成杂质P1D-A的效果。

发明人还发现：药液pH过高或过低均会导致杂质P1D-A降解加快。当pH2.0～4.0时，可以取得较好的稳定效果，pH在3.0～3.5时，高温条件下杂质P1D-A降解量更少，药液更加稳定。

本发明还提供一种格隆溴铵注射液的制备方法。

一种格隆溴铵注射液的制备方法，包括以下步骤：

注射用水和缓冲剂混合，使用pH调节剂将pH调节至2.0～4.0，形成溶液a；

乙醇加入溶液a；