[发明专利]一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法

说明书

本发明公开了一种合成2,4‑二氟‑3‑三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，属于有机合成领域，包括以下步骤：使2,6‑二氟苯胺与特戊酰氯在碱的作用下反应得到N‑(2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺；使N‑(2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺经过溴代反应得到N‑(3‑溴‑2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺；以N‑(3‑溴‑2,6‑二氟苯基)三甲基乙酰胺制备得到2,4‑二氟‑3‑三甲基乙酰胺基苯甲酸；本发明公开的方法具有原料廉价易得，不涉及使用各种贵重催化剂，合成步骤短、成本低、总收率高，不涉及到超高温反应等特种设备需求，生产安全系数高，且对环境友好，适合于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法。

背景技术

2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸，可作为一种MKK4抑制剂的药物中间体，临床用于治疗相关肝病。丝裂原活化蛋白激酶4(MKK4)的抑制剂可用于治疗肝衰竭，用于保护肝细胞免于凋亡并用于肝细胞的再生。Wuestefeld等人(Cell153:389-401,2013)描述了用于鉴定可用于增加肝细胞再生能力的基因靶标的功能性遗传学方法。具体地，Wuestefeld等人鉴定出蛋白激酶MKK4是肝再生的关键调节因子，并报道MKK4抑制是通过MKK7的补偿性上调以及JNK1依赖性的ATF2和ELK1活化来增加肝细胞再生。MKK4和JNK1抑制剂可用于治疗JNK1介导的疾病。

目前还没有文献公开合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的相关报道，因此尚需提出一种合成该化合物的方法。

发明内容

针对上述问题，本发明旨在公开一种制备成本低，原料廉价易得，反应过程简单，无需使用超高温等特殊设备，工艺操作方便、安全、总收率高，对环境友好的制备2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法。

为了达到上述的目的，本发明所采用的技术方案是：

一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，合成路线为：

包括以下步骤：

1)使2,6-二氟苯胺与特戊酰氯在碱的作用下反应得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；

2)使N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺经过溴代反应得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；

3)以N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺制备得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸。

本发明通过2,6-二氟苯胺与特戊酰氯制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺，然后步骤2)通过溴代反应制得N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；步骤3)对N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺拔溴酸化，制得产物2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸；三个步骤的原理均是现有技术，但是对应的被反应原料并未被现有技术公开，进而通过对产物结构的解析，巧妙的设计出本方案的合成路线，该路线原料易得，成本低、工艺操作方便、安全、总收率高，对环境友好，适用于工业化生产。

进一步的，步骤1)具体包括：将2,6-二氟苯胺溶解于有机溶剂中，在碱的作用下，于0-20℃条件下滴加特戊酰氯，然后在30-50℃条件下反应1-2h，最后依次淬灭反应、分离和纯化，制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。

进一步的，步骤1)中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或两种，优选的，所述有机溶剂为经干燥的甲苯，产物收率最高；所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种；所述有机溶剂与2,6-二氟苯胺的质量比为5～10:1；所述碱与2,6-二氟苯胺的摩尔比为1-1.5:1；所述2,6-二氟苯胺与特戊酰氯摩尔比为1︰1.0-1.5。