[发明专利]索非那新中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种索非那新中间体的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：溶解3‑奎宁环酮盐酸盐，得3‑奎宁环酮盐酸盐溶液；向所述3‑奎宁环酮盐酸盐溶液加入碱性化合物和催化剂，通入氢气，搅拌反应，得反应物；过滤回收所述反应物中的催化剂，所得滤液减压浓缩后重结晶；所述催化剂的具有式I所示结构；所述PEG的聚合度为60‑400。在本发明的制备方法中，催化剂分离容易，降低重金属残留的风险，反应操作简便安全，三废处理简单易行，对环境友好，是一种绿色的合成工艺，同时，上述方法收率较高且稳定，生产成本低，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成的技术领域，特别是涉及索非那新中间体的制备方法。

背景技术

索非那新，即1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸-3-(R)奎宁环酯，是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，是一种泌尿系统解痉药。(R)-(-)-3-奎宁醇是其合成的重要中间体。

(R)-(-)-3-奎宁醇，化学名(R)-(-)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，其化学结构如下式所示：

目前(R)-(-)-3-奎宁醇的制备方法主要有化学合成法和生物合成法。

生物合成法主要利用微生物或酶将3-奎宁环酮还原成(R)-(-)-3-奎宁醇，或将奎宁环-3-醇拆分得到(R)-(-)-3-奎宁醇。例如Sakayu Shimizu(Appl.Microbiol.Biotechnol.2009,83,617-626)用从深红酵母(Rhodotorula rubra)中克隆得到的酮还原酶催化3-奎宁环酮不对称还原得到(R)-(-)-3-奎宁醇，底物浓度最高达到618mM，且对映体过量值(ee)99.9％，但此酶的Km值高达145mM，这一高Km值表明该酶对底物的亲和力较弱，底物浓度较低时反应速率较慢，导致反应时间大大延长，生产成本提高。朱敦铭等人(Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2013,88,14-19)利用传统的土壤筛选法分离到两株微生物：诺卡氏菌(Nocardia sp.)WY1202和红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)WY1406，其中诺卡氏菌WY1202可催化3-奎宁环酮的不对称还原生成(R)-(-)-3-奎宁醇，该方法产物收率为93％，产物ee为99％，但是底物最高浓度仅有99mM，严重影响其工业化应用。Nobuya Itoh等人(Appl.Environ.Microbiol.2013,79,1378-84)筛选到一株淡黄微杆菌(Microbacterium luteolum)JCM9174，该菌能够还原3-奎宁环酮生成(R)-(-)-3-奎宁醇，并从中挖掘到两个NADH依赖性还原酶QNR和BacC，该方法转化率分别为100％和94％，产物ee99.9％，但是底物浓度较低，最高为313mM，不适合工业化生产。而且，上述采用生物合成法生成(R)-(-)-3-奎宁醇，通常在高度稀释溶液中进行并且需要长时间和繁琐的后处理过程，因此，产率和效率较低。

化学合成法主要分为不对称催化加氢还原法和不对称拆分法。不对称拆分法一般通过还原试剂如金属钠，硼氢化钠还原底物奎宁环酮盐酸盐后，通过手性拆分试剂分离来得到单一构型的产物，拆分步骤多且收率低下。不对称催化加氢还原法则是利用手性催化剂，以氢气为氢源，将3-奎宁环酮还原成(R)-(-)-3-奎宁醇，反应过程简洁高效，因此，如何采用不对称催化加氢还原法制备(R)-3-奎宁醇吸引了人们的注意。