[发明专利]3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，尤其涉及3‑硝基‑1‑甲酸乙酯‑7‑氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用。本发明一种3‑硝基‑1‑甲酸乙酯‑7‑氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，具体命名为（2S,3S,4R,5S）‑2‑（羟甲基）‑6‑（8b‑硝基‑4‑甲酸乙酯‑4,8b‑二氢‑[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基）‑四氢吡喃‑3,4,5‑三醇。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

化学名：3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚，化学结构式如下：

在药物的发现过程中，7-氮杂吲哚是一种重要的结构单元，很多具有生物活性的天然化合物都含有7-氮杂吲哚结构，并且人们发现这类结构化合物用途广泛,可用于抗癌、抗菌、抗病毒、抗抑郁及治疗高血压等方面。

该类生物碱可以直接从天然动植物中提取，而以它们为先导化合物对其进行结构改造与修饰，通过分析与靶点的构效关系来寻找疗效更加理想的药物，也是一种很好的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物及其制备方法和应用，具体方案如下：

一种3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物，具体命名为(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-甲酸乙酯-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，所述(2S,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)-6-(8b-硝基-4-甲酸乙酯-4,8b-二氢-[1,2,3]三氮唑吡咯并吡啶基)-四氢吡喃-3,4,5-三醇，其化学结构式如下：

一种3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)N-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚1.18g和10mLDMF，冰浴条件下缓慢加入0.6gNaH，搅拌10分钟后加入溶有1.19g氯甲酸乙酯的DMF液5mL，室温搅拌，TLC监测反应终点，反应完毕，向反应液加入20mL水，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，蒸干溶剂得到N-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚；

(2)3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的合成：在50mL圆底烧瓶中加入20mL乙酸酐，冰浴条件将0.2mL浓硝酸缓慢滴加到里面，搅拌10分钟后，把此反应液直接滴加到30mL溶有N-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的乙酸酐溶液中，滴完后室温搅拌过夜，TLC监测反应终点，反应完成后，将反应液倒在50g冰上，搅拌1小时，用乙酸乙酯20mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用洗脱剂柱层析得到3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚；

(3)导入半乳糖苷三氮唑结构：室温条件下将3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚和1-叠氮-全乙酰基半乳糖混合于甲醇中，进行[3+2]偶极环加成反应，回流约5小时后，TLC监测至原料点消失，减压除去溶剂至干，得到中间体化合物。

(4)取中间体化合物于反应瓶中，加入甲醇和二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇钠，约半小时滴加完毕后，升温冷凝回流继续反应3-4小时，TLC监测至原料点消失，搅拌下加入阳离子交换树脂中和，调节pH至5～6，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去混合溶剂后得黄色固体，用V(氯仿)∶V(甲醇)＝15:1柱层析纯化，真空干燥得到3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚的三氮唑糖苷衍生物。

所述步骤(3)中3-硝基-1-甲酸乙酯-7-氮杂吲哚与1-叠氮-全乙酰基半乳糖物质的量之比为1:1。

所述步骤(4)中混合溶剂甲醇和二氯甲烷的体积比为3:1，所述中间化合物与甲醇钠的物质的量之比为1:2。