[发明专利]一种瑞利巴坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞利巴坦中间体的制备方法，该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑甲酸酯II为原料，在促进剂的存在下与Boc‑4‑氨基哌啶III反应生成4‑((2S，5R)‑((苄氧基)氨基)哌啶‑2‑甲酰胺基)哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯I的制备方法。该方法原料易得，反应条件温和，反应选择性高，反应速度快，杂质少等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及4-((2S，5R)-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备方法。

背景技术

瑞利巴坦(Relebactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，其结构与阿维巴坦类似，瑞利巴坦和亚胺培南-西司他丁钠组合药物在临床二期显示了良好的性能，研究其合成和作用具有重要的意义。其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-7-氧代-2-[(4-哌啶基氨基)羰基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯，具体结构如下：

其中，4-((2S，5R)-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯I是合成瑞利巴坦的关键中间体，其结构如下：

关于瑞利巴坦中间体的合成方法，主要有以下这几篇文献报道，例如:WO2017136254A1，合成路线如下：

WO2014200786A1，合成路线如下：

WO2010126820A2，合成路线如下：

现有报道的方法，有的原料特殊，不容易制备，有的杂质难控，对最终产品质量有影响，有的反应转化率低，提高了成本。

发明内容

为了克服现有技术不足，本发明提供了一种瑞利巴坦中间体的制备方法。该方法具有条件温和，安全性高，操作简便，反应纯度高，杂质少，易于工业化生产等优点。

本发明采用的技术如下：

一种瑞利巴坦中间体的制备方法，将化合物II((2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-甲酸酯)与化合物III(Boc-4-氨基哌啶)在促进剂的存在下于溶剂反应制得化合物I(4-((2S，5R)-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)，反应如下：

其中，R₁为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中的一种。

所述的制备方法中；所述的促进剂中正离子为锂离子、镓离子、镁离子、铜离子、铁离子、铟离子、锡离子、锗离子、锑离子、银离子、亚铁离子、锰离子、钯离子、铯离子、钙离子、钡离子、锌离子、铝离子、钾离子、钠离子中一种或多种。所述的促进剂中负离子为氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、乙酸根离子、丙酸根离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、碳酸根离子、氢氧根离子中一种或多种。

所述的促进剂与化合物II的摩尔比为0.05～1:1。；进一步优选为：所述的促进剂与化合物II的摩尔比为0.2～0.6：1。

所述的化合物II和化合物III的摩尔比例为1:1～3。进一步优选为：所述的化合物II和化合物III的摩尔比为1：1～2.5。

所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、环己烷、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、二氧六环中的一种或者多种。作为进一步优选，所述溶剂为乙醇、甲苯、乙腈、甲醇中的一种或多种。