[发明专利]含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉及其制备方法和应用。该含硫酸多黏菌素B的组合物包括硫酸多黏菌素B、叔丁醇和水；以含硫酸多黏菌素B的组合物的体积为1L计，硫酸多黏菌素B的浓度为50～77g/L，叔丁醇的浓度为3～16g/L；该含硫酸多黏菌素B的冻干粉的制备方法为将含硫酸多黏菌素B的组合物进行冻干处理即可。本发明中的含硫酸多黏菌素B的冻干粉，结构致密均一、稳定性和复溶效果好；且本发明中的制备方法工艺简便易行。

技术领域

本发明涉及一种含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉及其制备方法和应用。

背景技术

多黏菌素B是从多黏杆菌培养液中分离得到的一种环肽类抗生素，多黏菌素于20世纪50年代被开发出来，20世纪60年代用于治疗革兰阴性菌感染，特别是铜绿假单胞菌所致感染。由于其抗菌谱窄，肾毒性较明显，特别是20世纪80年代后一些新的广谱抗菌药物如第三代头孢菌素、碳青霉烯类等药物的出现和在临床的广泛使用，导致多黏菌素被弃用。但是由于抗菌药物的广泛使用，特别是不合理的使用，细菌对β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物耐药问题日益突出，特别是多药耐药菌株(MDR)感染的出现，甚至对碳青霉烯类抗菌药物也产生耐药性，严重威胁着人类的健康，临床可供选择的药物越来越少，而新的抗菌药物开发上市的速度远不及耐药菌上升的速度。近年来，研究人员发现多黏菌素治疗多药耐药(MDR)革兰阴性菌感染(特别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷白杆菌)取得较好疗效，在国外临床已被重新启用于治疗MDR革兰阴性菌严重的感染患者。

硫酸多黏菌素B是多黏菌素B的硫酸盐。硫酸多黏菌素B为白色或类白色粉末，几乎无臭，有引湿性，在水中易容溶，易溶于40％的乙醇水溶液，在醚、酮、酯、烃等有机溶剂中几乎不溶解。在酸性溶液中稳定，碱性溶液不稳定。

目前，硫酸多黏菌素B冻干粉大多采用将原料药硫酸多黏菌素B溶于注射用水中，经过除菌和冻干处理制得；但是，制得的硫酸多黏菌素B冻干粉存在体积缩小、萎缩或开裂等现象，且制得的硫酸多黏菌素B冻干粉复溶时间较长，复溶后不溶性微粒较多，增加了用药的安全性风险。

发明内容

本发明所要解决的问题在于克服现有技术中含硫酸多黏菌素B的冻干粉存在体积缩小、萎缩或开裂的问题，且复溶时间较长，复溶后不溶性微粒较多的缺陷，并提供一种含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉及其制备方法和应用。本发明中的含硫酸多黏菌素B的冻干粉，结构致密均一、稳定性和复溶效果好；且本发明中的制备方法工艺简便易行。

发明人通过实验表明：叔丁醇水溶液可作为原料药硫酸多黏菌素B的溶剂制备含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉。根据本领域常规，原料药硫酸多黏菌素B不溶于醇类溶剂，易溶于水，因此本领域技术人员均采用水作为原料药硫酸多黏菌素B的溶剂制备含硫酸多黏菌素B的组合物、冻干粉；但是，发明人意外地发现，通过控制叔丁醇的用量，可以使原料药硫酸多黏菌素B完全溶解，且将含硫酸多黏菌素B和叔丁醇水溶液的组合物进行冻干处理，制得的含硫酸多黏菌素B的冻干粉成型良好，无萎缩或开裂现象，干燥失重低，同时，复溶时间短，复溶后的溶液中不溶性微粒较少，进一步地，根据本发明中的制备方法制得的含硫酸多黏菌素B的冻干粉中硫酸多黏菌素B的含量稳定性好，6个月后甚至12个月后的含硫酸多黏菌素B的冻干粉中硫酸多黏菌素B的含量变化仍然较小。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供的技术方案之一为：一种含硫酸多黏菌素B的组合物，所述含硫酸多黏菌素B的组合物包括硫酸多黏菌素B、叔丁醇和水；

以所述含硫酸多黏菌素B的组合物的体积为1L计，所述硫酸多黏菌素B的浓度为50～77g/L，所述叔丁醇的浓度为3～16g/L。

本发明中，所述硫酸多黏菌素B可为本领域常规、一般市售可得的硫酸多黏菌素B。所述硫酸多黏菌素B的浓度优选为55～65g/L，更优选为60.36g/L。

本发明中，所述叔丁醇一般市售可得。