[发明专利]一种盐酸罗哌卡因的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸罗哌卡因的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

所述的制备方法，具体步骤如下：

1)在还原剂和非质子溶剂存在下，将(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1，即(S)-1-正丙基哌啶-2-甲酸，其中所述还原剂为氰基硼氢化钠；

2)在N,N-二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1)得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2，即(S)-1-正丙基哌啶-2-甲酰氯，所述中间体1经冰水浴降温至内温5℃后加入所述酰化试剂；

3)在N,N-二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2)得到的中间体2与2,6-二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3，即(-)-(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，其中所述碱性条件中使用的碱为氢氧化钾；

4)将步骤3)得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；

5)盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤1)中，(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛的摩尔比为1:2.0～3.0，反应时间为6～12小时，反应温度为25～55℃；

所述步骤2)中，中间体1与酰化试剂反应的摩尔比为1：1.0～1.2，反应时间为2～8小时，反应方式为40℃下回流反应；

所述步骤3)中，中间体2与2,6-二甲基苯胺反应的摩尔比为1:1.0～1.3，反应时间为0.5～5小时，反应温度为20～55℃；

所述步骤4)中，中间体3与盐酸反应的摩尔比为1:1.2～2.0，反应时间为1～5小时，反应温度为40～70℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和步骤2)中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述的酰化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷其中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述的盐酸为浓盐酸。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中所述提纯方式选用混合溶剂异丙醇与乙醇按照体积比为2：3重结晶。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于：

所述步骤1)中，(S)-哌啶-2-甲酸与丙醛的摩尔比为1：3，反应时间为10小时，反应温度为35℃，还原剂为氰基硼氢化钠，非质子溶剂为二氯甲烷；

所述步骤2)中，中间体1与酰化试剂反应的摩尔比为1：1.1，反应条件为40℃下回流反应4小时，酰化试剂为氯化亚砜，非质子溶剂为二氯甲烷，其中所述中间体1经冰水浴降温至内温5℃后加入所述氯化亚砜；

所述步骤3)中，中间体2与2,6-二甲基苯胺反应的摩尔比为1:1.2；反应时间为2小时，反应温度为45℃，碱为氢氧化钾；

所述步骤4)中，中间体3与盐酸反应的摩尔比为1:1.3，反应时间为2小时，反应温度为50℃。