[发明专利]一种盐酸罗哌卡因的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，所述的制备方法，具体步骤如下：1）在还原剂和非质子溶剂存在下，将（S）‑哌啶‑2‑甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1；2）在N,N‑二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1）得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2；3）在N,N‑二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2）得到的中间体2与2,6‑二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3；4）将步骤3）得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；5）盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。本发明的方法，制得的产物纯度大于99.99%，该合成工艺反应条件温和、制备工艺简单、成本低廉、安全环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体地涉及一种新型长效酰胺类局麻药的合成技术领域，且特别涉及一种盐酸罗哌卡因的制备方法。

背景技术

罗哌卡因(Ropivacaine)的化学名称为盐酸罗哌卡因，是一种纯左旋体长效酰胺镇痛药和局麻药，它适用于外科手术麻醉，同其它局麻药一样，通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导，有麻醉和镇痛双重效应，大剂量可产生外科麻醉，小剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞；罗哌卡因1996年由阿斯利康(AstraZeneca plc)开发并广泛推广，是世界上第一种新型纯左旋体长效酰胺类局部麻醉药，于1996年10月在美国获得批准，之后依次在英国、法国、等国相继获得批准，到2005年3月，罗哌卡因已在中国获得批准。

罗哌卡因属于一种长效酰胺类局部麻醉药，在外科手术麻醉方面疗效甚好，因此其化学合成方法备受重视，目前关于罗哌卡因的合成方法归纳起来主要有以下几条路线：

路线一：

该路线一被中文专利CN201410263792.1公布，该专利以2-哌啶甲酸为起始物料，依次经过酰化反应、缩合、烷基化、拆分、成盐等反应，最终制备获得目标产物盐酸罗哌卡因，该方法在进行烷基化时易产生新的杂质季铵盐，且后续中间体需进行拆分，步骤较为繁琐，造成产品的总收率低下，制备成本过高，因此不利于工业生产。

路线二：

路线二，2006年被《合成化学》杂志第14卷第4期中“三光气法合成罗哌卡因”所报道，该方法使用三光气制备酰氯，但三光气在储存和后处理时存在危险性，不适合工业化生产。

路线三：

路线三，以L-哌啶-2-甲酸为起始物料与酰化试剂反应得到L-哌啶-2-甲酰氯再与2,6-二甲基苯胺反应制备(S)-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，之后与溴丙烷反应得到罗哌卡因，该方法看似工艺简单，但是在后续的反应过程中溴丙烷与(S)-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺反应，可能引入新的杂质季铵盐，从而影响产品分离难度，进而影响产品的纯度与药效，如专利CN103086954A公布了使用该方法制备罗哌卡因。

路线四：

美国专利US4695576也公开了一种制备罗哌卡因的合成方法，如路线四所述，其以哌啶-2-甲酸为起始物料，先经过拆分，得到L-哌啶-2-甲酸，然后经过酰化、缩合、烷基化得到目标产物罗哌卡因，此方法各步反应中间体都需分离纯化，操作步骤繁琐，不利于产业化生产。

路线五：