[发明专利]一种2-噻吩乙酰氯的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑噻吩乙酰氯的制备方法，属于化工合成技术领域。所述制备方法包括：(1)将2‑噻吩乙醇溶解在有机溶剂中，在固体酸催化剂、碱和氧化剂的作用下，在50～120℃下反应制得2‑噻吩乙酸；所述氧化剂为氧气或双氧水；(2)将2‑噻吩乙酸溶解在有机溶剂中，以碱性离子液体为催化剂，滴加氯化亚砜进行酰氯化反应，制得2‑噻吩乙酰氯。本发明制备工艺路线简洁，原料易得，反应条件温和，在2‑噻吩乙酸合成中采用氧气或者双氧水做氧化剂，副产物少，易于纯化分离；在进行2‑噻吩乙酸的酰氯化反应时，采用了碱性离子液体作为催化剂，反应过程平稳，易于控制，产物收率高，副产物少，是一种高效绿色的合成工艺。

技术领域

本发明涉及医药化工中间体有机合成技术领域，具体涉及一种2-噻吩乙酰氯的高效绿色合成方法。

背景技术

噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效，一些消炎镇痛新药，如对羟麻黄碱、舒落芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等10余种疗效显著的消炎镇痛药均为噻吩的衍生物。噻吩的衍生物还可以用于合成解痉挛药替喹溴铵、驱虫药噻乙吡啶、抗胆碱药环己甲醇、利尿药阿唑噻米、氯吡咯、抗胆胺药噻哌苯胺等数百种药物。

2-噻吩乙酸以及2-噻吩乙酰氯主要用于合成先锋霉素I、先锋霉素II、头孢西丁、头孢三唑、头孢尼特罗等20余种抗菌素，还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。

2-噻吩乙酸以及2-噻吩乙酰氯是合成头孢噻吩、头孢西丁的重要中间体，其合成反应一般分3步进行：①噻吩用乙酸酐乙酰化；②用氨水进行酰胺化反应；③用酸水解得产物2-噻吩乙酸，这是最经典也是常用的制备2-噻吩乙酸的方法。噻吩乙酰化最关键的是催化剂的选择，传统的酸型催化剂为无机液体酸和各种矿物酸，如BF₃/Et₂O、I₂/HI、85％H₃PO₄、熔融ZnCl₂和AlCl₃等。这些催化剂虽然活性高，但选择性不是很理想，3-位异构体含量达到了0.5％～2.0％，不能满足用户的要求，并且这些催化剂具有强烈的腐蚀性和毒性，会引起设备腐蚀、产品后处理困难和环境污染等一系列问题。

2-噻吩乙酸的现有工艺大多存在生产成本高、污染严重的难题，所以寻找新的生产工艺是必要的。为此研究者对合成路线进行了改进，或对催化剂性能进行改进。虽然较之以前的重排生产工艺有了较大的改进，但繁琐的合成路线、贵金属催化剂和剧毒氰化物的使用增加了生产成本，限制了2-噻吩乙酸的规模化生产。在竞争日益激烈的今天寻求成本更低、生产过程更加清洁的新工艺是必要的。

2-噻吩乙酸可以直接用于头孢噻吩的合成，利用的是羧酸与伯胺的酰胺化反应，这个过程要求比较苛刻，对溶剂，催化剂以及温度要求高，切副产物多，难以分离。相比较而言，2-噻吩乙酰氯的活性更好，可以较低的温度下就能够实现与伯胺的高效反应，反应速度快，收率高，是一种更为有效的中间体。

采用氧化方法将2-噻吩乙醇氧化是一种简便、快捷的制备2-噻吩乙酸的方法，以2-噻吩乙醇氧化得到2-噻吩乙酸时，不产生3-噻吩乙酸异构体杂质，产物纯度高，后续酰氯化后，不含3-噻吩乙酰氯杂质。现有报道直接采用次氯酸钠、亚氯酸钠等强氧化剂氧化2-噻吩乙醇，但是易导致2-噻吩乙醇的降解；直接采用较弱的氧化剂如双氧水、氧气，目标产品得率低。

对于2-噻吩乙酸酰氯化反应，文献多以氯化亚砜为酰氯化剂，利用有机或者无机碱为催化剂，合成2-噻吩乙酰氯，由于这一反应过程速度快，难以控制，容易产生杂质。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种工艺简单、绿色高效的适合工业化生产的2-噻吩乙酰氯的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种2-噻吩乙酰氯的制备方法，包括以下步骤：