[发明专利]巯嘌呤纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了巯嘌呤纳米粒及其制备方法。包括：(1)将PLGA溶解在有机溶剂中形成PLGA油相O；(2)将巯嘌呤固体溶解在包含稳定剂的内水相中形成巯嘌呤水溶液W1；(3)将其加入到PLGA油相O中形成W1/O初乳乳液；(4)将W1/O初乳乳液注入到外水相W2中得到W1/O/W2复乳乳液；(5)除去有机溶剂后固化形成纳米粒；(6)洗涤分散后加入冻干保护剂冻干，即得。本发明以PLGA为载体制备巯嘌呤纳米粒，可以根据PLGA分子量和聚合物的比例控制药物的释放，能有效提高水溶性差的药物的生物利用度，制备方法简单，所制备纳米粒粒径均匀、包封率好、载药量高、口服给药方便，冻干后纳米粒便于儿童分剂量。

技术领域

本发明涉及巯嘌呤药物制剂，尤其涉及巯嘌呤/PLGA纳米粒及其制备方法，属于巯嘌呤纳米粒制剂领域。

背景技术

巯嘌呤(Mercaptopurine，6-MP)属于细胞周期特异性药物，进入体内后，必须在细胞内由磷酸核苷糖转移酶代谢为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后方具有活性，其通过干扰腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸合成，影响DNA的合成过程而发挥作用。

巯嘌呤在临床上是一种重要的抗代谢药物和抗肿瘤药，用于治疗人类白血病和许多其他疾病，例如炎症性肠病，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。然而，该药物具有水溶性差，血浆半衰期短(0.5-1.5h)，生物利用度较低(约16％-50％)以及明显的副作用(包括骨髓和肝脏毒性)等缺点，降低了疗效。

为了提高巯嘌呤的生物利用度，增强疗效降低其毒副作用，近年来有学者不断寻找其他更安全有效的给药方式，目前关于巯嘌呤纳米粒的研究主要是利用交联剂将巯嘌呤和聚合物(包括壳聚糖和羧甲基壳聚糖)进行化学耦联制备巯嘌呤的前药纳米粒，还有利用金属载体和磁性材料制备巯嘌呤纳米粒，或者在这些纳米粒上进行叶酸或透明质酸的靶向修饰。但是，上述现有技术还存在如下诸多缺陷：巯嘌呤的前药纳米粒制备过程复杂，常用到有毒的交联剂、表面活性剂和有机溶剂，包封率较低。金属纳米粒和磁性纳米粒需要静脉给药，在临床上很难应用，亟待改进。

发明内容

本发明的主要目的是克服现有技术存在的缺陷提供一种粒径均匀、包封率好、可口服给药的巯嘌呤纳米粒及其制备方法；

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种巯嘌呤纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic acid-glycolic acid copolymer，PLGA)溶解在有机溶剂中形成PLGA油相O；

(2)将巯嘌呤固体溶解在包含稳定剂的内水相中形成巯嘌呤水溶液W1；

(3)将巯嘌呤水溶液W1加入到PLGA油相O中形成W1/O初乳乳液；

(4)将W1/O初乳乳液注入到由水和稳定剂组成的外水相W2中得到W1/O/W2复乳乳液；

(5)将W1/O/W2复乳乳液除去有机溶剂后固化形成纳米粒；

(6)将纳米粒洗涤、重新分散后加入冻干保护剂冻干，即得。

优选的，步骤(1)中优选将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在有机溶剂中通过涡旋溶解形成PLGA油相O；其中，所述的有机溶剂可以是乙酸乙酯或者二氯甲烷；所述的PLGA可以为不同分子量、不同末端基团以及不同的聚合比，具有不同的降解周期的PLGA；其中，PLGA与巯嘌呤的质量比例优选为3～10:1，最优选为6:1。

优选的，步骤(2)中将巯嘌呤固体溶解在包含稳定剂的内水相中通过涡旋形成巯嘌呤水溶液W1；所述的内水相可以为氨水，所述内水相中包含的稳定剂优选为PVA，其浓度优选为0.5％～3％，最优选为0.5％；氨水与步骤(1)中有机溶剂体积比优选为1:5～10。