[发明专利]一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法

说明书

一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5‑二氢噻唑类化合物的方法，其制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯甲醛类化合物、式(Ⅱ)所示的甲基异硫腈、式(Ⅲ)所示的噻唑和式(IV)所示的碘苯类化合物，以硫酸银盐为催化剂，在4‑二甲氨基吡啶的作用下，在丙酮中进行反应，制得目标产物2‑苯基‑5‑(苯基‑2’‑异硫氰基乙基)‑4,5‑二氢噻唑类化合物；本发明方法产率良好，催化体系适应性广，适用于大规模工业化生产。反应式中，R选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯、氰基；R¹选自下列之一：氢、甲基、氯。

技术领域

本发明属于医药化工中间体制备技术领域，具体涉及一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法。

背景技术

肿瘤是致人死亡的主要疾病之一，已成为仅次于心血管病的人类第二大杀手。随着分子生物学研究的不断深入，肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。目前，临床肿瘤的治疗手段主要为放、化疗，即利用细胞毒药杀死肿瘤细胞达到抑制肿瘤生长的目的。肿瘤细胞，是一种变异的细胞，是产生癌症的病源。肿瘤细胞具有无限增殖、可转化和易转移三大特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。肿瘤细胞除了分裂失控外(能进行多极分裂)，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。

2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物作为一类有特殊的化学结构和良好的药理活性，其应用潜力及商业价值成为众多学者研究的热点。研究表明，2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的抗氧化作用存在于多类细胞系统中，如肝、结肠、宫颈、乳腺、前列腺等器官和组织细胞中及白血病细胞。在这些细胞系统中，2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物通过清除活性氧、增强细胞清除氧自由基的能力、降低氧化DNA加合物水平等，抑制由环境毒素和致肿瘤物质诱发的突变。因此，对2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物进行抗肿瘤先导药物的研究，对寻找严重威胁着人类健康等疾病的治疗方法具有重要意义。

发展2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物绿色高效的制备方法引起化学家的广泛关注。已报道的2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物制备方法主要是通过金属催化，经过多步的C-S偶联以及硫代反应，存在反应步骤多、反应效率低和后处理复杂等缺点。本方法通过采用价格便宜的硫酸银为催化剂，多组分一锅法实现2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的高效的制备。具有成本低廉、对设备要求低、产率优良等优点。本发明在2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法。

本发明通过以下技术方案加以实现的：

一种制备肿瘤抑制剂多取代4,5-二氢噻唑类化合物的方法，该多取代4,5-二氢噻唑类化合物为式(V)所示的2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯甲醛类化合物、式(Ⅱ)所示的甲基异硫腈、式(Ⅲ) 所示的噻唑和式(IV)所示的碘苯类化合物，以银盐为催化剂，在有机碱的作用下，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得2-苯基-5-(苯基-2’-异硫氰基乙基)-4,5-二氢噻唑类化合物；所述的银盐催化剂为硫酸银，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶(DMPA)，所述的有机溶剂为丙酮；

反应式中，R选自下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯、氰基；R¹选自下列之一：氢、甲基、氯。