[发明专利]盐酸阿莫罗芬的制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种盐酸阿莫罗芬的制备方法，该方法以3‑(4‑叔戊基苯基)‑2‑甲基丙醇为原料，碱性条件下，与甲磺酰氯反应后，再与顺式‑2,6‑二甲基吗啉进行亲核取代反应，最后氯化氢气体成盐酸盐得产品，本发明方法的原料来源便宜，工艺操作易控制，收率高，品质稳定，杂质较少，成本较其它方法明显降低，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种盐酸阿莫罗芬的制备方法。

背景技术

盐酸阿莫罗芬(amorolfine hydrochloride)，化学名称为4-(3-对叔戊基苯基-2-甲基丙基)-顺式-2,6-二甲基吗啉盐酸盐，CAS登记号78613-38-4，化学结构式如下：

盐酸阿莫罗芬是一种抗真菌药物，由罗氏研发，法国高德美公司于2002年3月在欧洲注册，商品名Loceryl，作用机制为Squalene epoxidase inhibitors-角鲨烯环氧酶抑制剂，以角鲨烯单加氧酶(SQLE)为靶点，适用于皮肤感染、真菌感染。关于盐酸阿莫罗芬合成工艺，现有技术已有描述：

原研专利EP1749826盐酸阿莫罗芬的合成路线如下：

原研专利EP1749826合成路线：(1)2-甲基-3-苯基烯丙醛与顺式-2,6-二甲基吗啉缩合反应，得到顺式-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基吗啉盐酸盐，(2)顺式-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2,6-二甲基吗啉盐酸盐再与2-氯-2-甲基丁烷，酸催化，发生Heck反应，得到阿莫罗芬，最后氯化氢气体成盐酸盐得到盐酸阿莫罗芬。步骤(1)中钯碳催化加氢，成本较高；此外，步骤(2)中可能有多种重排反应，副产物多，产品纯化困难，且收率低，并且需要超低温设备，能耗大。

国际专利WO2007113218A1改进了盐酸阿莫罗芬合成方法，第一步Heck反应，钯催化和碱条件下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺式-2,6-二甲基吗啉反应，得到阿莫罗芬，最后氯化氢气体成盐酸盐得到盐酸阿莫罗芬。合成路线如下：

WO2007113218A1较原研虽有改进，但仍有不足之处：(1)第一步Heck反应，反应溶剂DMF中等毒性，废水处理成本高，高温易分解；(2)第二步还原胺化反应，钯催化成本较高，金属硼氢化物产生大量氢气，安全风险较大。

因而本领域需要开发一种改进工艺，污染小，提高产率和产品质量，适合工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种工艺合理、环境污染小、成本低、收率高、产品质量高，且适合工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

技术方案：本发明提供了一种盐酸阿莫罗芬的制备方法，包括以下步骤：(a)3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇、有机碱、溶剂加入反应器中，0℃度下，甲磺酰氯缓慢滴加至反应器，滴加完毕，25℃搅拌4-6h，经反应溶剂萃取和水洗后得到第一中间体；(b)第一中间体、有机碱、顺式-2,6-二甲基吗啉、溶剂依次加入反应器中，25℃搅拌6-8h，经反应溶剂萃取和盐酸水溶液洗涤后得到第二中间体；(c)第二中间体、乙酸异丙酯加到反应器中，0℃搅拌下通入氯化氢气体，大量白色固体析出，经离心，得白色固体，再异丙醇结晶、活性炭脱色，得到如式I所示的盐酸阿莫罗芬；

优选地，步骤(a)中，3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇:甲磺酰氯:有机碱的摩尔比为1.0:(1.2-2.0):(1.5-3.0)。优选1.0:1.2:2.0，此优选比例在保证收率和纯度情况下，可有效降低成本。