[发明专利]罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法

权利要求书

1.一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：

将氯化亚砜滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；

搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品。

2.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：步骤2）精制：将罗氟司特粗品、活性炭及异丙醇加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品。

3.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：所述3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸:4-氨基-3,5-二氯代吡啶:氢化钠的投料配比为1:1.1:2.4(摩尔比)。

4.如权利要求1所述的一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将氯化亚砜（1075mL，14.88mol）滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（535g，2.07mol）的甲苯（4500mL）溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约5400mL四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20 ℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶（370g，2.27mol）和氢化钠（纯度：60%）（195g，4.96mol）的5400mL四氢呋喃溶液中；

搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，每次4500mL，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液（约5L）和水（约5L）进行洗涤后，用5Kg无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入约2500mL异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品，收率范围：65%～75%。

5.根据权利要求2中所述的罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于：将罗氟司特粗品（500g，1.24mol）、5g活性炭及异丙醇（2.5L）加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压（-0.08MPa/50～60 ℃）干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品，收率范围：85～95%。