[发明专利]罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法

说明书

本发明公开了一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：将氯化亚砜滴加到3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4‑氨基‑3,5‑二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；步骤2）精制。本发明的有益效果：选择已市场化供应的起始原料1（3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸）和起始原料2（4‑氨基‑3,5‑二氯代吡啶）为起始原料，经过酰化、精制得到罗氟司特，工艺稳定、收率高、易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及原料药生产制备方法领域，特别是涉及一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法。

背景技术

罗氟司特于1993年由Altana Pharma公司研发，欧盟已2010年7月批准Nycomed公司罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。

现有已知罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其生产路线存在以下缺陷：

用4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物反应，可用来制备罗氟司特，但是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物较难制备，且易发生副反应，产生杂质。

以4-氨基-3,5-二氯吡啶和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸缩合后再水解得到罗氟司特，但实际重复实验时并没有得到目标产物。

发明内容

根据以上现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是：为解决上述问题之一，提供一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法。

为实现上述目的，本发明的具体技术方案如下：

一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1）酰化反应：

将氯化亚砜滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的甲苯溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶和氢化钠的四氢呋喃溶液中；

搅拌1～2h后，用1N盐酸将反应液酸化到pH值为2～3，溶液分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得剩余物中加入异丙醇加热回流30min，再自然降温至室温，析出大量晶体，抽滤，滤饼干燥，得类白色固体，即为罗氟司特粗品。

步骤2）精制：将罗氟司特粗品、活性炭及异丙醇加入反应釜中，加热至回流，30min后，趁热过滤，滤液自然降温，析晶4～5h，抽滤，滤饼减压干燥5～6h，得白色固体粉末，即为罗氟司特成品。

优选地，所述3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸:4-氨基-3,5-二氯代吡啶:氢化钠的投料配比为1:1.1:2.4(摩尔比)。

一种罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤2）精制：

将氯化亚砜（1075mL，14.88mol）滴加到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（535g，2.07mol）的甲苯（4500mL）溶液中并将反应混合物加热至回流，反应2h，然后减压浓缩去除溶剂，并将浓缩后的剩余物溶于约5400mL四氢呋喃中，并将该溶液在搅拌下控温15～20 ℃滴加至4-氨基-3,5-二氯代吡啶（370g，2.27mol）和氢化钠（纯度：60%）（195g，4.96mol）的5400mL四氢呋喃溶液中；