[发明专利]一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法制备吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的方法，属于有机化学合成领域。本发明方法采用一锅法，用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O‑[4‑硝基‑2‑(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂，制备出收率高、纯度高的吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明方法操作简单、产品收率高、纯度高、反应条件温和，并且能耗少、污染少，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，其抗病毒的作用机制是通过抑制病毒核酸合成。1月31日，《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了该药物用于美国首例新型冠状病毒确诊病例的治疗情况，结果显示患者在使用该药物后疾病出现了大幅改善，由此获得了国内外巨大的关注，并迅速经过我国批准在我国启动了临床试验，也给我国新型冠状病毒的治疗带来巨大的希望。

目前，公开的瑞德西韦的合成路线分为一线路线和二代路线，这两种路线发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J.Med.Chem.上(J.Med.Chem.2017,60,1648-1661)。从公开的两条路线上看，吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(如：式1，CAS:159326-68-8)是两条制备路线都用到的关键中间体。为了大规模制备瑞德西韦，开发高效制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺这个关键中间体变得尤为重要。

公开报道制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法主要有两种。第一种制备路线发表在Journal of Heterocyclic Chemistry上(J HETEROCYCLIC CHEM，1994，31，781–786)，具体合成路线如下：

此条路线虽然反应步骤较短，但总收率较低，成本较高，不适合工业化放大生产。

第二种制备路线发表在WO2007056170上，具体合成路线如下：

此条路线反应步骤较长，条件苛刻，操作繁琐，三废较多，总收率较低，也不适合工业放大生产。

发明内容

吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是大规模制备瑞德西韦的关键中间体，本发明目的在于针对上述吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺合成路线的不足，提出了一种采用一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，此方法不仅提高了反应总收率，而且还减少了三废、简化了实验操作，为大规模工业化制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺打下了基础。

本发明的目的是提供一种一锅法制备吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法，所述的方法是采用吡咯为原料，使用氯磺酸异氰酸酯为氰基化试剂，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺为氨基化试剂，醋酸甲脒为环基化试剂；

所述的方法操作步骤如下：第一步，将吡咯和氯磺酸异氰酸酯加入到乙腈中，搅拌溶解；第二步，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺；第三步，将O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺加入到反应液中；第四步，向体系中加入醋酸甲脒和碳酸钾；第五步，用乙酸乙酯重结晶滤饼，过滤干燥滤饼。

在本发明一种实施方式中，所述吡咯与氯磺酸异氰酸酯，O-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]羟胺，醋酸甲脒，碳酸钾的物质的量之比为1：(1～4)：(1～5)：(1～15)：(1～20)，优选为1：(1～2)：(1～3)：(1～8)：(1～10)。

在本发明一种实施方式中，所述吡咯与溶剂的物质量与体积比为1：(1～50)，优选1：(1～20)。