[发明专利]一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法

权利要求书

1.一种手性亚砜的制备方法，其特征在于：反应方程式如下所示，

所述手性亚砜为化合物7；

在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；所述氧化剂为双氧水，所述钒盐为乙酰丙酮氧钒；

所述手性有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12可以采用化合物13与化合物14原位反应作为替代。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钒盐与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1；所述手性有机配体与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1。

4.一种AZD6738间歇反应的制备方法，反应方程式如下所示：

具体包括如下步骤：

（1）以化合物1为原料，在碱和溶剂条件下，与化合物2发生N-烷基化生成化合物3；

（2）溶剂体系下，所述化合物3经过还原，得到化合物4；

所述还原中还原剂为硼氢化锂或硼氢化钠；

（3）所述化合物4在碱和溶剂条件下与甲基磺酰氯反应，淬灭，溶剂萃取得到化合物5的溶液或者对溶剂脱溶得化合物5；

（4）所述化合物5或化合物5的溶液与甲硫醇钠反应，发生硫代以后得到硫醚化合物6；

（5）采用如权利要求1所述的方法制备得手性亚砜化合物7；

（6）所述化合物7与三氟乙酰胺在二醋酸碘苯、氧化镁和二聚醋酸铑的催化下，反应生成亚砜亚胺化合物8；

（7）所述化合物8在无机碱条件下与1,2-二卤乙烷反应，生成含有三元环的中间体化合物9；

（8）所述化合物9与化合物10发生Suzuki偶联反应，生成目标产物AZD6738；其中化合物10可以采用化合物10对应的硼酸酯进行替代；

所述Suzuki偶联中催化剂为0价或+2价钯催化剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（1）和（3）中所述碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺或二氮杂二环中任意一种或者多种的组合。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（7）中所述1,2-二卤乙烷为1,2-二溴乙烷。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（6）中所述三氟乙酰胺的摩尔用量为化合物7的1-1.5倍；所述二醋酸碘苯的摩尔用量为化合物7的1.5-2倍；所述氧化镁的摩尔用量为化合物7的4.5-5倍；所述二聚醋酸铑的摩尔用量为化合物7的0.0006-0.0007倍。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（8）中所述钯催化剂用量为化合物9的1wt%~5wt%。