[发明专利]一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法

说明书

本发明属于杂环化学技术领域，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成法。本发明使用手性配体诱导的不对称氧化方法，用手性配体联合廉价的得氧化剂（如双氧水）氧化甲硫醚制备手性的亚砜，高效地实现了其转变，制备出AZD6738用手性亚砜化合物7，进而间歇反应制备出最终产品AZD6738。另外，本发明采用流体化学的方法制备AZD6738，其全合成总收率较间歇反应显著提升，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于杂环化学技术领域，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法。

背景技术

AZD6738又称（S）-Ceralasertib，英国阿斯利康公司开发的一种正在进行I/II期临床实验的治疗实体瘤和血液系统癌症的药物，是一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，具有优异的临床前物化和药代动力学（PK）特征，IC50为2.578nM。

AZD6738其英文名如下：(S)-imino(methyl)(1-(6-((R)-3-methylmorpholino)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)cyclopropyl)-l6-sulfanone，其结构通式如I式所示：

I式

专利WO2011154737A1和US2011/306613报道了AZD6738合成方法和药物活性。但是到目前为止专利报道的合成方法都是以间歇反应为特点，不环保，经济性较差。

AZD6738底物的母核是一个嘧啶环，含有两个手性中心。其中手性中心可以从手性原料甲基吗啉引入，另一个手性中心亚砜亚胺的引入是整个分子合成的关键。

近几年来，手性亚砜已成为有机合成中的重要目标，近年来对其化学性质进行了综述（Org. Chem. Highlights 2004, December 24）。从手性助剂到药物，这些化合物的应用越来越广泛。而其中硫化物对映选择性硫氧化是合成硫化物最直接的方法，其中过氧化是主要问题。对映选择性硫氧化可用的方法非常广泛（Tetrahedron 2005, 61, 1933.DOI: 10.1016/j.tet.2005.05.044; Tetrahedron 2005, 61, 8315. DOI: 10.1016/j.tet.2004.11.041）。Org. Process Res. Dev. （2019, 23, 7, 1333-1342）最新报道的对AZD6738的合成，使用了酶催化反应技术来合成手性亚砜的中间体，比较有创新性，但是使用的原料和反应器价格较昂贵，工艺生产投入较大。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种化合物AZD6738手性亚砜中间体的制备方法，本发明以手性有机配体与钒盐作为催化剂在氧化剂的存在下催化硫醚化合物不对称氧化生成化合物AZD6738手性亚砜中间体。

本发明是通过如下技术方案实现上述目的的，一种AZD6738用手性亚砜的制备方法，反应方程式如下所示：

在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；所述手性有机配体为化合物13与化合物14原位反应作为配体或将等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成化合物12作为手性有机配体；

优选的，所述氧化剂为双氧水或次氯酸钠，进一步优选为双氧水；

优选的，所述钒盐为乙酰丙酮氧钒（VO(acac)₂），所述钒盐与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1，进一步优选为0.004-0.006:1，如0.005:1、0.006:1或0.007:1；