[发明专利]瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法

说明书

本发明提供了一种瑞德西韦中间体(S,S)‑氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，具体为，在惰性气体下，以(S)‑氨基丙酸‑(2)‑乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4‑硝基苯酚为原料，碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂在溶剂中反应，得到式Ⅱ所示的(S,S)‑氨基磷酸酯本发明合成方法原料易得，条件温和，操作简便，成本较低；产物易于分离，收率高，化学纯度和光学纯度高，易于工业化生产，具有好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及不对称催化合成技术领域，具体地，涉及一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，尤其是一种采用手性咪唑类不对称催化剂催化制备瑞德西韦(Remdesivir)重要中间体(S,S)-氨基磷酸酯的方法。

背景技术

(S,S)-氨基磷酸酯，分子式C₂₁H₂₇N₂O₇P，是制备治疗新冠肺炎病毒(COVID-19)药物瑞德西韦(Remdesivir)的重要中间体。目前新冠病毒施虐全球，截至2020年4月底，已有三百余万感染者，死亡二十余万例。目前除一些有效的中药治疗方法，在研的抗病毒药物瑞德西韦对该新冠病毒也有一定治疗效果。因此，瑞德西韦及其重要中间体的高效合成受到科研人员和各公司的重视。通过二氯化磷酸苯酯与(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯不对称合成(S,S)-氨基磷酸酯则具有很大的社会价值、经济价值和研究价值。

经过对现有技术的检索，目前有关(S,S)-氨基磷酸酯合成的文献报道很少，所有目前报道的方法(US2013/143835；WO2013/84165；US2015/133395；WO2016/69826；Journalof Medicinal Chemistry,2017,60,1648；WO2017/184668；US2017/71964；WO2018/204198；WO2020/2469；)都是生成的是消旋的产物，就是通过手性原料(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯与二氯化磷酸苯酯反应后，进行拆分。现在为止，还没有不对称的方法来合成(S,S)-氨基磷酸酯的报道。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法。

本发明的目的是通过以下方案实现的：

本发明提供一种瑞德西韦中间体(S,S)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法，具体为，在惰性气体下，以(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚为原料，碱和/或式Ⅰ所示的手性咪唑类化合物为催化剂在溶剂中反应，得到式Ⅱ所示的(S,S)-氨基磷酸酯所述(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯，纯度为99wt％，对映体的比例(S/R)是95:5～99:1。分别单独在手性咪唑类化合物催化剂的催化下或在一定碱的作用下都能优势选择性地合成(S,S)-氨基磷酸酯，得到dr值在1：1～2.5：1，而同时在手性咪唑类化合物催化剂的催化下和碱的作用下，会有更好的dr值，最高达到5.5：1。

本发明中，通过手性咪唑类催化剂催化(S)-氨基丙酸-(2)-乙基丁酯、二氯化磷酸苯酯和4-硝基苯酚合成式Ⅱ所示的(S,S)-氨基磷酸酯的反应方法，反应式如下：

进一步地，所述手性咪唑类化合物催化剂R选自以下取代基：的一种。

20种(C1～C20)手性咪唑类化合物催化剂的结构式如下所示：

所述手性咪唑催化剂优选为C3～C5，C10～C15，C17～C18，更优选为C3，C12，C13，C14,C15，C17，进一步优选为C3，C14，C15。

进一步地，所述碱为有机碱或者无机碱。