[发明专利]依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法

说明书

本发明涉及依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法，其中，依泽替米贝中间体具有式(I)所示化合物的结构，其制备方法包括以下步骤：提供式(II)所示化合物；采用P‑BIAMH催化剂将式(II)所示化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示化合物，其中，P‑BIAMH催化剂具有式(A)所示结构：X、Y各自独立地为卤素；R₁为H或C_1‑9烷基；R₂为高分子聚合物；表示双磷配体。上述方法具有较高转化率的同时，具有较高安全性，特别适用于工业生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法。

背景技术

依泽替米贝，也称依替米贝，化学名1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，其结构是如下所示。由Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年10月被FDA批准上市，是一个新型的胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，是调血脂领域中药理作用比较新颖的一类。临床上单独使用时可降低低迷度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C)；与他汀类药物合用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物降胆固醇作用的8倍。

如上述结构式所示，依泽替米贝存在三个手性中心，因此如何高效地进行手性中心的构建成了该化合物的合成难题，传统的合成方法：

其中，R为H或羟基保护基。另外，还有报道采用硼烷类反应试剂进行不对称氢化，例如：

上述方法均是通过先合成含氮四元环，然后再通过还原反应获取所需构型的羟基，该方法不对称转化率较低，且在大批量生产中，硼氢化钠、硼烷类试剂等的大量使用存在安全隐患。

发明内容

基于此，有必要提供一种具有较高转化率的同时，具有较高安全性的依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法。

一种式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

提供式(II)所示化合物；

采用P-BIAMH催化剂将式(II)所示化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示化合物，其中，所述P-BIAMH催化剂具有式(A)所示结构：

X、Y各自独立地为卤素；

R₁为H或C_1-9烷基；

R₂为高分子聚合物；

表示双磷配体。

在其中一实施例中，所述P-BIAMH催化剂具有式(B)所示的结构：

n为40-90。

在其中一实施例中，所述P-BIAMH催化剂具有式(C)所示的结构：

在其中一实施例中，将式(II)所示化合物进行不对称催化氢化反应的步骤包括以下步骤：

将式(II)所示化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下进行反应，反应完全后分离纯化。

在其中一实施例中，所述碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；

所述溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。