[发明专利]可注射长效半固体凝胶制剂

说明书

公开了一种可注射长效半固体凝胶制剂，其包含含蓖麻油酸甘油三酯和胶凝剂的混合物以及活性成分，所述活性成分包括氯替泼诺、拉坦前列素、塞来昔布、曲安奈德或倍他米松。本发明的药物组合物是一种可生物蚀解的半固体载体凝胶制剂，具有药物持续释放的优点，而没有明显的突释现象。

技术领域

本发明提供一种可注射长效半固体凝胶制剂，所述药物组合物在半固体脂质载体中包括氯替泼诺、拉坦前列素、塞来昔布、曲安奈德和/或倍他米松，所述半固体脂质载体包含蓖麻油酸的甘油三酯和胶凝剂。

发明背景

局部给药的控释制剂可专门用于治疗由疾病或组织损伤引起的炎症和疼痛。药物递送载体通常由高分子载体基质构成，药物通过基质的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。活性成分通常被包埋或包封在微球或微粒中，可以以植入体的形式通过注射或输注应用到手术腔中。

研究人员做了大量研究工作以合成用于布比卡因的持续释放制剂的耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物。Sokolsky-Papkov在2009；Pharma Res，3：7-10和2010，J Pharma Sci，99：2732-38中报道，单一注射制剂可导致运动阻滞64小时和感觉阻滞96小时。然而，该制剂存在显著的突释，导致全身毒性。将布比卡因浓度增加至15％表现出比10％布比卡因更少的突释。

Larsen在2008；Drug Develop Indust Pharm，34：297-304上公开了布比卡因从各种油中释放速率的测量结果。Larsen公开了在非漏槽条件下(旋转透析膜装置)应用体外试验以模拟关节内注射至关节腔内后的药物释放。Larsen显示布比卡因在分馏椰子油(含C₈和C₁₀饱和脂肪酸的混合物)中不到两小时释放了80％。

蓖麻油已被用作商业化的药物产品(十二酸睾酮)注射剂的溶剂，用于肌内(臀肌)给药的睾酮替代疗法。O'Hanlon在2013，Lancet，special issue 1(S14)报道，美国食品药品监督管理局(FDA)发现必须注意避免血管内注射，因为无意中进入到血管系统可能导致血管闭塞和肺油微栓塞POME短期后果，主要表现为咳嗽，但有时伴有其他相关症状。从POME中机械阻塞肺血管系统可引起急性短暂性肺动脉高压，导致各种症状，从轻度咳嗽到循环衰竭。

虽然上述系统是有运用价值的，但它们的生产制造过程太复杂繁琐和昂贵。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差。仍然需要一种更有效的持续释放介质，以有效地在局部释放药物，并使药物释放时间延长一周或更长。

发明内容

本发明一个方面提供了一种药物组合物，其包含：

(A)甘油酯混合物，包含：

(i)蓖麻油酸甘油三酯；和

(ii)作为胶凝剂的熔点在37℃至100℃之间的甘油酯；

其中比例(i):(ii)为50:1～2:1(w/w)；和

(B)治疗有效量的活性成分，选自氯替泼诺，拉坦前列素，塞来昔布，曲安奈德和倍他米松或其药学上可接受的盐。

在一个或多个实施方案中，以药物组合物总重计，活性成分的含量为0.01-60重量％。

在一个或多个实施方案中，所述熔点在37℃至100℃之间的甘油酯选自以下的甘油酯：(a)C₁₂至C₁₈脂肪酸甘油三酯的混合物；(b)C₈至C₁₈甘油三酯的混合物；(c)氢化椰油甘油酯的混合物；和(d)C₁₀至C₁₈脂肪酸甘油三酯的混合物。