[发明专利]一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1，5‑二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用，具体如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的衍生物可以有效模拟二肽特别是含脯氨酸的二肽的空间构象，可以用于设计拟态类小分子药物，可用于拟肽类药物的开发。本发明还提出了这类化合物的全新的合成方法，本发明的衍生物的合成路线可以通过简单易得的原料，以较短的路线和较高的收率得到目标产物。本发明的1，5‑二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物可以结合并抑制IAPs和抑制癌细胞生长，用于制备预防和治疗肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，涉及模拟二肽的氮杂双环烷酮氨基酸衍生物以及它们的制备方法和用途，具体涉及一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

多肽及多肽衍生物因其结构多样性和广泛的药理活性在新药研发中有越来越广的关注，但是因为多肽固有的内在缺陷，如生物利用度低、代谢稳定性差、细胞穿透性差等严重地影响了它们作为药物的应用，所以进行以多肽为先导的新药研发时通常需要对多肽进行结构改造来克服这些缺陷，常用的方法是设计并合成能够模拟多肽与蛋白的结合作用，且可以提高生物活性和改善成药性的拟肽。氮杂双环[X,Y,0]烷酮氨基酸衍生物是一类得到广泛研究的模拟二肽的拟肽，这类化合物可以模拟特定的多肽构像并提高代谢稳定性，因此已经在多个新药研发项目中获得了广泛的应用。。目前没有前面通式表示的新型1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物的合成被报道，因此，设计新的二氮杂双环[X.Y.0]烷酮氨基酸衍生物并发展有效的合成这类化合物的方法在新药研发方面有重要意义。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新型的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物；本发明提供的新型1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物，该化合物可以有效地模拟二肽的构象，可用于拟肽类药物的开发。

本发明还提供了1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物的制备方法和应用。

技术方案：为了实现上述目的，如如下式I所示的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：

其中R₁为氢原子、羟基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基、取代的或非取代烷胺基、取代或非取代的芳胺基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的烷氧基酰胺基、取代或非取代烷氧基、或取代或非取代的酰氧基；R₂为氢原子、巯基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的氨基酰基、取代或非取代烷基巯基、或取代或非取代芳基巯基；R₃为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。

作为优选，所述的1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物其结构如式II所示：

其中R1为取代或非取代的酰基、或取代或非取代的烷氧酰基；R₂为取代或非取代的酯基；R₃为取代或非取代的烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环芳基、取代或非取代的烷氧羰基、或取代或非取代的磺酰基；上述取代的基团中的一个或者多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基或烷巯基取代。