[发明专利]一种炔雌醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种炔雌醇的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以雌酚酮为起始原料，经一步炔化反应，制备得到本发明所述的炔雌醇。本发明方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程，反应条件温和，避免使用有较大安全隐患的锂试剂和格氏试剂，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种炔雌醇的制备方法。

背景技术

炔雌醇，英文名为Ethinylestradiol，化学名为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，是一种口服有效的强效雌激素，补充雌激素不足，治疗女性性腺功能不良、闭经、更年期综合征等，与孕激素类药合用，能抑制排卵，可作避孕药，亦可治疗促性腺激素分泌不足所致性腺功能低下的闭经和不育症、多滤泡卵巢的不育症。

《全国原料药工艺汇编》中炔雌醇的制备方法，是用氢氧化钾、异丁醇和甲苯共沸脱水，再与乙炔反应制备乙炔钾，最后跟雌酚酮反应得到炔雌醇，反应路线如下：

该方法利用甲苯共沸脱水制备乙炔钾，生产效率低，能耗高，不利于工业化生产。

传统的炔雌醇制备方法还有用格氏试剂或锂试剂引入乙炔基，先用乙炔制备格氏试剂或锂试剂，再与雌酚酮反应得到炔雌醇，该方法使用的格氏试剂和锂试剂价格昂贵，反应较长且过程难以控制，有较大安全隐患，同样不适合工业化生产。反应路线如下：

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应过程简单，条件温和的炔雌醇制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种炔雌醇的制备方法，该方法的合成路线如下：

该方法为一步炔化反应法，具体方法为：将雌酚酮溶于有机溶剂A中，加入有机碱，控制温度-20～30℃通入乙炔，搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液中和，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用有机溶剂B精制，干燥，得到所述的炔雌醇。

进一步，所述有机溶剂A为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、甲苯、二甲苯中的至少一种，其体积用量为底物雌酚酮的5～30倍；

进一步，所述有机碱为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，其重量用量为底物雌酚酮的1～5倍；

进一步，所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸的水溶液中的一种，其质量浓度为5～35％。

进一步，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明方法操作简便，反应条件温和，全部在低温或室温条件下进行，适合工业化生产。

2、本发明方法总质量收率高于90％，产品纯度高于99.0％。

3、对反应装置要求低，运行成本低，适于工业化生产，有较好的市场前景。

4、传统工艺中使用氢氧化钾来进行炔化反应会产生水，不利于反应的进行，而本发明方法用碱金属醇化物替代碱金属氢氧化物进行炔化反应，不会生成阻碍反应的水，极大的提高了反应效率。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。