[发明专利]一种多羟基异黄酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种多羟基异黄酮的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)将刺芒柄花素与作为溴化试剂的N‑溴代丁二酰亚胺反应，通过控制刺芒柄花素与N‑溴代丁二酰亚胺的摩尔比以及反应温度，使刺芒柄花素碳环上的一个或多个氢原子被溴原子取代，得到相应的溴化物；(2)步骤(1)的溴化物在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，使溴化物碳环上的溴原子被甲氧基取代，得到甲氧基化产物；(3)步骤(2)的甲氧基化产物在三氯化铝和二甲基硫醚作用下发生脱甲基反应，得到多羟基异黄酮。与现有技术相比，本发明起始原料来源丰富，反应条件温和，步骤短、产率高，易于工业化生产。产品纯度大于99.0％，可用于药理活性研究。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多羟基异黄酮的合成方法。

背景技术

4′，7，8-三羟基异黄酮、4′，6，7，8-四羟基异黄酮和3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮的结构式如下：

这三个多羟基异黄酮黄酮类化合物从结构上分子应该具有优异的抗氧化活性，但是由于在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物。

4′，7，8-三羟基异黄酮是大豆苷元在体内的主要代谢产物之一(Clin Chim Acta，2003，334(1-2)：77-85)，可以从韩国发酵大豆中分离获得(J Soc.Cosmet.Sci.Korea，2010，36(3)：221-226)，具有显著的自由基清除(Xenobiotica，2013，33(9)：913-925，Biosci Biotechnol Biochem，2004，68(6)：1372-1374)和抗炎活性(Plos one.2014，9(8)：e104938)，还是一种有效的蘑菇酪氨酸酶自杀底物(J.Agric.Food Chem，2007，55(5)：2010-2015)。最新研究表明其还具有抗动脉粥样硬化(Food Chem，2018，240：607-614)和增强记忆的作用(Brain Res.Bull，2018，142，197-206)。目前，4′，7，8-三羟基异黄酮的可以通过生物转化法和化学合成法获得。Pandey(Enzyme.Microbial.Technol.，48，386-392.)等利用细胞色素P450s酶催化大豆甘元能够以36.3％的最高转化率得到7，8，4′-三羟基异黄酮。Seo(Biosci.Biotechnol.Biochem，2013，77(6)：1245-1250)等则通过米曲霉KACC40247催化大豆苷元产生4′，7，8-三羟基异黄酮，并将最高转化率提高到58％。Wu(FoodSci.Technol.Res，2015，21(4)：557-62)利用米曲霉BCRC 32288进一步将大豆苷元催化生成4′，7，8-三羟基异黄酮转化率提高到77.8％。但该类方法反应过程复杂、不良反应多、副产物毒性较大、后处理较为繁琐、分离纯化困难，往往需要通过HPLC才能得到纯度较高的产物。Goto(Chem.Pharm.Bull，2009，57(4)：346-360)和王星(有机化学，2011，31(8)：1245-1251)等以邻苯三酚和对羟基苯乙酸为原料，在BF₃·Et₂O催化下，发生脱水反应，生成2-(4-羟基苯基)-1-(2，3，4-三羟基苯基)乙酮化合物，然后在MeSO₂Cl-DMF体系中，发生脱氧安息香反应，生成4′，7，8-三羟基异黄酮，但是反应中不但需要使用易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的三氟化硼乙醚，而且其总产率仅为30％。

4′，6，7，8-四羟基异黄酮主要从通过微生物发酵获取(Arch.Microbiol.1995，164：428-434；J.Agric.Food Chem.2001，49(6)：3024-3033；)，研究表明，其对DPPH·自由基具有优异的清除活性(Biosci.Biotechnol.Biochem，2009，73(8)：1877-1879)。而3′，4′，6，7，8-五羟基异黄酮在天然产物中并不存在，两个化合物均未见有关合成方法。

发明内容