[发明专利]一种多羟基异黄酮的合成方法

说明书

本发明公开一种多羟基异黄酮的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)将4′，7‑二甲氧基异黄酮与N‑溴代丁二酰亚胺反应，控制4′，7‑二甲氧基异黄酮与N‑溴代丁二酰亚胺的摩尔比及反应温度，使4′，7‑二甲氧基异黄酮碳环上的1个或者2个氢原子被溴原子取代，生成相应的溴化物；(2)步骤(2)的溴化物在亚铜盐作用下与甲醇钠反应，使溴化物碳环上的溴原子被甲氧基取代，得到甲氧基化产物；(3)步骤(3)的甲氧基化产物在氯化铝和二甲基硫醚的作用下发生脱甲基反应，得到多羟基异黄酮。本发明起始原料来源丰富，反应条件温和，选择性好，产率高，适合工业化生产。产品纯度大于99.0％，可用于药理活性研究。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体一种多羟基异黄酮的合成方法。

背景技术

异黄酮类化合物是植物的次生代谢产物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、抗辐射、抗缺血再灌注损伤以及神经保护等广泛的生理活性，而这些有益的药理作用大多归因于其优异抗氧化活性，其能够通过抑制和清除自由基和活性氧来避免氧化损伤(Nat.Prod.Rep，2019，36(8)：1156-1195)。研究指出：异黄酮结构中羟基取代基是清除自由基的活性基团，羟基的数量、取代位置和取代形式对活性具有重要影响(Int J Mol Sci，2015，16(6)：12891-12906)。

4′，7，8-三羟基异黄酮和3′，4′，7，8-四羟基异黄酮，结构式如下：

这两个异黄酮具有优异的抗氧化活性，但是其在天然产物中分布较少，而且含量很低，无法从天然产物中大量获得这些化合物。

4′，7，8-三羟基异黄酮是大豆苷元在体内的主要代谢产物之一(Clin Chim Acta，2003，334(1-2)：77-85)，可以从韩国发酵大豆中分离获得(J Soc.Cosmet.Sci.Korea，2010，36(3)：221-226)，具有显著的自由基清除(Xenobiotica，2013，33(9)：913-925，Biosci Biotechnol Biochem，2004，68(6)：1372-1374)和抗炎活性(Plos one.2014，9(8)：e104938)，还是一种有效的蘑菇酪氨酸酶自杀底物(J.Agric.Food Chem，2007，55(5)：2010-2015)。最新研究表明其还具有抗动脉粥样硬化(Food Chem，2018，240：607-614)和增强记忆的作用(Brain Res.Bull，2018，142，197-206)。目前，4′，7，8-三羟基异黄酮的可以通过生物转化法和化学合成法获得。Pandey(Enzyme.Microbial.Technol.，48，386-392.)等利用细胞色素P450s酶催化大豆甘元，能够以36.3％的最高转化率得到7，8，4′-三羟基异黄酮。Seo(Biosci.Biotechnol.Biochem，2013，77(6)：1245-1250)等则通过米曲霉KACC40247催化大豆苷元产生4′，7，8--三羟基异黄酮，并将最高转化率提高到58％。Wu(Food Sci.Technol.Res，2015，21(4)：557-62)利用米曲霉BCRC 32288进一步将大豆苷元催化生成4′，7，8-三羟基异黄酮转化率提高到77.8％。但该类方法反应过程复杂、不良反应多、副产物毒性较大、后处理较为繁琐、分离纯化困难，往往需要通过HPLC才能得到纯度较高的产物。Goto(Chem.Pharm.Bull，2009，57(4)：346-360)和王星(有机化学，2011，31(8)：1245-1251)等以邻苯三酚和对羟基苯乙酸为原料，在BF₃·Et₂O催化下，发生脱水反应，生成2-(4-羟基苯基)-1-(2，3，4-三羟基苯基)乙酮化合物，然后在MeSO₂Cl-DMF体系中，发生脱氧安息香反应，生成4′，7，8-三羟基异黄酮，但是反应中不但需要使用易燃，有毒，具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性的三氟化硼乙醚，而且其总产率仅为30％。