[发明专利]一种磷酸氟达拉滨的合成方法

权利要求书

1.一种磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，酰化试剂在5当量以上，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1，中间体1的结构式为

2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2，中间体2的结构式为其中所述硝化试剂由三氟乙酸酐、无水四甲基硝酸铵或者无水四丁基硝酸铵制备，且无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐摩尔比为1:1～1:1.5；中间体1：无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵摩尔比为1:1.2～1:2；反应温度控制在室温以下；反应时间为8小时以上；所述的无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵重结晶制备方法为，将所购四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵在40～50℃的甲苯中搅拌溶清，0～5℃析晶搅拌，过滤干燥即得；

3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3，中间体3的结构式为其中，所述有机溶剂为非质子溶剂DMF、DMSO、DMAC；中间体2的质量与非质子溶剂的体积比为1g:5～15ml；所述氟代试剂为结晶制备的四甲基氟化铵四叔丁醇复合物或者四丁基氟化铵四叔丁醇复合物；中间体2：氟代试剂摩尔比为1:2～1:4；反应温度40℃以下进行；反应时间为4小时以上；析晶反溶剂为水，且中间体2的质量与添加的反溶剂体积比为1g:5～20ml；

4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；

5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；

磷酸化反应的具体步骤可以为：将磷酸三乙酯降温到-15～-10℃，加入三氯氧磷，然后一次性加入氟达拉滨，在-5～0℃反应3～5小时；其中氟达拉滨的质量与磷酸三乙酯体积比为1g:8～15ml；氟达拉滨与三氯氧磷摩尔比为1:3.5～4.5；

或者，磷酸化反应的具体步骤可以为：将氟达拉滨加热溶解在磷酸三乙酯中，再降温到-5～0℃，滴加三氯氧磷，其中氟达拉滨的质量与磷酸三乙酯体积比为1g:20～30ml；氟达拉滨与三氯氧磷摩尔比为1:2.5～3.5；

6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加热溶解在易溶溶剂中，然后向其中加入反溶剂，结晶析出磷酸氟达拉滨。

2.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂为吡啶；酰化试剂为乙酰氯、BOC酸酐、苯甲酰氯、对甲苯甲酰氯、对氯苯甲酰氯；反应温度为60℃以上进行反应；反应时间为4小时以上。

3.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：中间体1的结构式为中间体2的结构式为中间体3的结构式为其中R为相同或不同的酰基基团；R为乙酰基、BOC、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基。

4.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤3)中所述的氟代试剂的结晶制备方法为，将所购四甲基氟化铵水合物或者四丁基氟化铵水合物在90℃的体积比为4:1的叔丁醇:正己烷中搅拌溶清，室温析晶搅拌，过滤干燥即得。

5.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤4)中碱为氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠中任意一种或者任意几种组合，两者按一定比例混合；醇为甲醇或乙醇；中间体3的质量与碱的醇溶液体积比为1:10～1:50；反应温度40℃以下进行；反应时间为20小时以上。

6.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤6)中所述易溶溶剂为DMF、水中的一种或二者的混合物；反溶剂为异丙醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或任意几种的混合物；结晶温度在0℃～10℃；磷酸氟达拉滨粗品与易溶溶剂的质量体积比是1g:3～10ml；磷酸氟达拉滨粗品与反溶剂的质量体积比为1g:10～30ml。