[发明专利]一种磷酸氟达拉滨的合成方法

说明书

本发明提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，合成路线如下：该方法以阿糖腺苷为起始原料，通过上保护、硝化、氟代脱硝、脱保护得到氟达拉滨，采取全新的合成路线制备得到氟达拉滨；同时通过对氟达拉滨磷酸化和精制的工艺改进，缩短反应时间，减少副产物生成，提高产品质量。本发明具有以下几个优点：1、起始原料为β构型，避免了异构体分离，提高了收率。2、原料易得、路线简单、价格低廉。3、无需成盐、过柱纯化分离，适合工业化。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种磷酸氟达拉滨的合成方法。

背景技术

磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)，化学名:9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，即9-β-Arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5'-monophosphate，CAS:75607-67-9，分子式：C10H13FN5O7P，分子量：365.2，结构式如下：

磷酸氟达拉滨由德国Berlex Labs开发,1991年首先在美国上市,用于治疗其它疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病，商品名为“福达华”。磷酸氟达拉滨是正常细胞内代谢产物单磷酸脱氧腺苷的细胞毒性类似物，通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率，是一种有效的抗癌药物。

磷酸氟达拉滨由主体结构氟达拉滨与三氯氧磷发生酯化、水解得到。氟达拉滨的合成方法报道较多,主要有两种：一种是以嘌呤环和糖环母核为起始原料进行偶联,嘌呤环可以是：2，6-二氨基嘌呤，2-氟-6-叠氮嘌呤，2-氟-6-氨基嘌呤等，再经过保护基保护；糖环是D-阿拉伯呋喃糖，经过保护基保护制得2，3，5-三-O-苄基-1-0-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖；两者进行偶联，再经过多步操作、脱去保护得到目标产物。该方法无论是嘌呤环还是糖环，都需进行保护，多步反应制备得到。嘌呤环上的2-位需要氟取代，氟化过程收率低下。总体反应步骤多，成本高昂，已逐步被淘汰，代表性路线如下：

另一种是以鸟苷为起始原料，鸟苷与氟达拉滨结构相近，原料易得，总体成本优于第一种，但最大的困难在于嘌呤环的2-位氟代和糖环2-位羟基的构型翻转，导致反应步骤多，操作繁琐，且有很大的污染性。德国先灵药业的氟达拉滨生产即为该方法，具体可见US5602246，国内也有多篇专利针对该方法进行改进，如CN201810611883.8，CN201110316384.4。但其反应步骤长，收率低下，制备成本居高不下的特性难以改变，工艺路线如下：

另有报道以2-氟-6-氨基嘌呤与9-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶在菌种作用下发生反应直接得到氟达拉滨，该生化方法是氟达拉滨新兴的方法，但是该菌种目前市场价格昂贵，不利于实现工业化。

上述制备氟达拉滨的工艺和方法都存在路线长，污染大，成本高的缺点，使得市场上磷酸氟达拉滨价格居高不下。因此，开发出一条简单实用，价格低廉的磷酸氟达拉滨生产工艺具有极强的市场意义

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，是一种工艺简单，反应时间短，成本低廉，收率高的磷酸氟达拉滨合成方法。

本发明是这样实现的：

本发明提供一种磷酸氟达拉滨的合成方法，包括以下步骤：

1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；

2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；

3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；