[发明专利]手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种手性3‑吲哚基‑3,3’‑二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法，属于有机化学合成领域，其制备方法为将2‑硝基吲哚（I）和3‑取代氧化吲哚（Ⅱ）溶解在有机溶剂中，然后加入手性催化剂，在0‑25℃下搅拌反应5‑7天，待反应完毕后，往反应体系中加入溶剂和有机酸，反应混合液继续在0‑25℃反应10‑15 h，分离纯化即得；本发明通过2‑硝基吲哚的不对称去芳构化/重芳构化反应，实现了手性3‑吲哚基‑3’‑烷基氧化吲哚和3‑吲哚基‑3’‑芳基氧化吲哚衍生物的制备；该类化合物是环状色胺生物碱的关键合成中间体，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子；本发明的制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及其制备方法。

背景技术

手性3,3’-二取代氧化吲哚类化合物广泛存在于天然或非天然的具有生物活性的分子中，而这些分子的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源，同时也是合成环状色胺生物碱的重要中间体。因此通过方法学研究构建此类化合物具有重要的意义。

目前，手性3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及制备方法已经有较多的报道，比如申请号为2017103594202的中国专利申请，就公开了一种3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物及制备方法。在该专利中，是通过3-吲哚基-3-氧化吲哚和亲电试剂亚胺前体发生不对称曼尼希反应，合成3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，且合成的化合物只能是3-吲哚基-3’-胺甲基氧化吲哚类化合物。进一步说，通过该专利公开的方法，不能合成3-吲哚基-3’-苄基-氧化吲哚和3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚类化合物。又比如申请号为2014103382065的中国专利申请，公开了一种通过3-吡咯氧化吲哚和亲电试剂反应合成3-吡咯基-3,3’-二取代氧化吲哚化合物的制备方法。

但是，目前报道的3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，包括上述两件专利申请所公开的，一般都是3,3’-二烷基取代的氧化吲哚和3-芳基-3’-烷基二取代的氧化吲哚类化合物。而对于手性的3,3’-二芳基氧化吲哚一直是有机合成中的难点，目前仅有2例合成手性3,3’-二芳基氧化吲哚的报道(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6220；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,5735)，它们的合成路线如下：

上述的合成路线，第一条路线是芳基取代反应，必须使用带硝基的氟苯才能反应，极大限制了底物的普适性，且反应的对映选择性中等。第二条路线是手性磷酸催化的1,3-烷基迁移反应，底物不易得，且R基团是吸电子取代基如F，Cl，Br，I，COOEt等反应效果才好，且反应得收率普遍偏低(60-80％)，限制了反应得应用。

另外，对于手性3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚的合成方法还未见报道。因此，发展简单高效且立体选择性高的方法来合成3,3’-二芳基氧化吲哚，特别是3-吲哚基-3’-芳基氧化吲哚类化合物是非常必要的。因为这些化合物不仅可以丰富吲哚生物碱的种类，而且可以为药物活性的筛选提供充足的化合物源。

芳香化合物的去芳构化反应是合成脂环化合物的一种重要方法，近年来受到国内外化学工作者的广泛关注。目前，研究最多的是富电子吲哚的不对称去芳构化，而贫电子吲哚，特别是2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应研究非常少，目前仅有1例报道。2018年本申请的发明人所在课题组报道了首例金属催化2-硝基吲哚和3-异硫氰酸酯氧化吲哚的不对称[3+2]环化反应合成了各种各样的螺环氧化吲哚类化合物(Adv.Synth.Catal.2018,360,2482)。然而，有机小分子催化的2-硝基吲哚的不对称去芳构化的反应还未见报道，因此，探讨2-硝基吲哚的不对称去芳构化反应具有非常高的应用价值。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一类新型的手性3-吲哚基-3,3’-二取代氧化吲哚类化合物，以解决上述问题。