[发明专利]吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；体内外生物学试验证明，作为蛋白激酶抑制剂尤其是可以抑制PAK4激酶以及在PAKs家族中对PAK4激酶具有高选择性的抑制作用，可以降低或抑制细胞中的PAK4激酶的活性，同时还可以作为蛋白激酶抑制剂可以抑制和人自身免疫相关的GCK、GLK、HPK1和TYK2等激酶，应用于治疗和/或预防由PAKs家族激酶介导的疾病、特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和由于自身免疫引起的疾病的药物中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类吡咯并嘧啶类化合物和其类似物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其制备方法及其作为治疗剂特别是作为PAKs或者GCK、GLK、HPK1和TYK2等抑制剂及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病和/或由于自身免疫引起的疾病的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，高效低毒的抗肿瘤药物研发迫在眉睫；靶向抗肿瘤药物凭借其特异性好、有效性强、毒副作用低等特点，在肿瘤治疗中取得巨大成功。蛋白激酶在人体中广泛存在并发挥着重要的生理功能，当蛋白激酶出现异常调节或突变后，往往易引发过度增殖性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、炎症和免疫系统疾病等等，因此蛋白激酶已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。

PAKs(p21活化激酶)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于STE20家族；PAK4是II类PAKs的代表，可以影响下游多种与细胞周期、迀移、侵袭和凋亡相关的蛋白，从而引起肿瘤细胞分化异常、血管生成、增殖等；因此，PAK4成为潜在的肿瘤治疗靶点。PAK4(P21活化激酶4)激酶全长包括591个氨基酸残基，主要分为三个结构域:p21结合域(P21 BindingDomain，PBD)、自抑制域(Auto-inhibition Domain,AID)和激酶域(Kinase Domain，KD)或催化域(Catalytic Domain)，其中p21结合域和自抑制域位于激酶的N-端，激酶域位于激酶保守的C-端；I类PAKs和II类PAKs存在明显的结构差异性，例如，II类PAK不含富含酸性氨基酸残基的区域及PIX/Cool结合域；两个亚家族激酶域同源性仅约50％，结构差异较大，而相同亚家族内同源性分别高达92-96％和79-86％，结构较为相似。

PAK4与多种肿瘤的发生发展密切相关，抑制PAK4的异常功能，能够有效抑制肿瘤细胞的侵袭转移、过度增殖，促进肿瘤细胞凋亡；因此，PAK4抑制剂的研究具有重要的价值。因为PAKs与肿瘤的密切相关性，所以当前小分子PAKs抑制剂的研究正处于一个快速发展阶段；已发现的PAK抑制剂大多为作用于激酶域的ATP竞争性PAKs抑制剂，ATP竞争性抑制剂具有亲和性高、作用位点明确的特点，也是目前研究最多的激酶抑制剂类型；但激酶的激酶域催化相同的生物化学反应，具有结构和序列的保守性，抑制剂在激酶间选择性的实现是当前ATP竞争性抑制剂研究遇到的共性问题；同时，PAKs的ATP结合腔具有空间较大、柔性较高的个性特点，因此PAKs亚型选择性抑制剂的发现是一项具有显著挑战性的研究；但随着相关学科的快速发展，越来越多的高选择性ATP竞争性激酶抑制剂已被发现，是当前激酶抑制剂研究领域的主流趋势。