[发明专利]一种拉氧头孢钠脱羧水解物的制备方法

说明书

本发明公开了一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将拉氧头孢钠溶于有机溶剂碱的有机溶剂中，搅拌反应，然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，再进一步调节pH至酸性，加入溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物。本发明为拉氧头孢钠原料药和制剂的质量研究提供了便利，为拉氧头孢钠的生产和安全用药提供了检测方法和判定依据。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法

背景技术

拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社于1981年研发上市的氧头孢烯类抗生素，它是第一个引入临床的氧头孢烯类抗生素。拉氧头孢钠具有抗菌谱广、抗菌活性强、对β内酰胺酶高度稳定、几无耐药性、抗革兰阴性菌及厌氧菌活性强、临床使用方便、患者依从性好等特点，是目前临床广泛应用的头孢菌素。拉氧头孢钠对革兰氏阳性菌、阴性需氧菌及厌氧菌都具有良好的抗菌活性尤其是抗厌氧菌方面居β-内酰胺类抗生素的首位。临床上主要用于敏感细菌引起的感染，如呼吸系统消化系统、泌尿系统以及血液系统等细菌感染引起的炎症。

杂质研究是药品质量控制的关键要素之一，贯穿于药品研发的始终，会直接影响仿制药与原研药的疗效和安全性方面是否等效。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)规定，应对表观含量高于0.1％的杂质进行定性研究，欧洲医药管理局(EMA)则对发酵以及半合成来源的抗生素限度进行了严格的要求。拉氧头孢钠属于第三代头孢菌素，经查询，目前仅有中国药典、日本药典和韩国药典收载了该品种，日本药典中仅对1-甲基-5巯基四氮唑和脱羧基拉氧头孢钠两个特定杂质进行了限度控制，未对其他杂质进行质控。

式I所列的化合物即为拉氧头孢脱羧水解物，该化合物为拉氧头孢钠的降解产物，文献(LC/MSn法快速分析拉氧头孢钠原料的杂质谱，中国抗生素杂志2019年7月第44卷第7期)首次提到了拉氧头孢钠降解会产生该化合物，但该篇文献仅使用液质推测了该杂质的结构，并未报道该杂质的获取方法。此外，杂质I无法通过强制降解试验获得对照品。因此，如何获取杂质I的样品是拉氧头孢钠质量研究中关键的因素和技术难题之一。

经检索，迄今为止，尚无拉氧头孢钠杂质I的制备方法、结构确认相关文献报道。因此，拉氧头孢钠的药物开发需求一种可稳定得到化合物(I)的制备方法，以用于质量研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物(I)的制备方法，，以克服现有技术无法获得化合物(I)的对照品，该制备方法可以稳定获得化合物(I)，可以给拉氧头孢钠的质量研究提供有关物质的对照品，满足质量研究的需求，为安全用药提供重要的指导。

本发明的主要技术方案如下：

一种拉氧头孢脱羧水解物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)室温下，将拉氧头孢钠溶于含有碱的第一有机溶剂中，搅拌反应；所述的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

2)然后向反应体系加入碱性水溶液，搅拌反应，保持室温；

3)调节pH至酸性，加入第二溶剂降温析晶，过滤，即可得到拉氧头孢脱羧水解物(I)。

本发明提供的化合物(I)制备方法中，所述的步骤1)中，使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；

任选地，所述碱的使用量与拉氧头孢钠的摩尔比为1:1～10:1；

任选地，所述溶剂的使用量与拉氧头孢钠的质量比为5:1～100:1；