[发明专利]儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了儿茶素‑金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用，衍生物结构:制备方法为：儿茶素选择性保护；在碱性条件下，合成保护的儿茶素端炔前体；合成金刚烷胺叠氮中间体；端炔前体与叠氮金刚烷前体进行点击反应，合成儿茶素金刚烷偶合物；在氢化催化剂下，脱保护合成儿茶素‑金刚烷胺偶合物。该合成儿茶素‑金刚烷胺偶合物的结构新颖、合成路线简单、不用贵金属催化剂，且合成的儿茶素金刚烷胺具有良好的抗流感活性。

技术领域

本发明涉及化学合成及药物技术领域，更具体地说涉及一种儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用。

背景技术

茶多酚是茶叶中多酚类物质的统称。其中，儿茶素含量最多，占茶多酚的60％～80％。儿茶素中的主要成分有四种：表儿茶素(epicatechin，EC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。研究发现茶叶中的儿茶素类化合物表没食子儿茶素，体外具有良好的抗禽流感病毒活性，可通过抑制禽流感病毒逆转录酶的活性来实现抗病毒作用。但儿茶素也存在诸多缺陷：溶解度低，稳定性差，以及进入体内后半衰期短，在生物体中的利用率极低。儿茶素用于抗禽流感病毒，亟待克服以上缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新结构的儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用，该合成的化合物具有结构新颖、脂溶性好、易被肠道吸收等特点，该合成的儿茶素-金刚烷胺偶合物具有抗流感病毒活性，为筛选出高活性，高选择性的化合物提供基础。

本发明这样实现的，一种儿茶素-金刚烷胺偶合物，该偶合物具有式(1)所示结构:

其中，X结构式为：

为了实现上述目的，儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法包括以下步骤：

(1)儿茶素选择性保护；所述的儿茶素为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯中的一种或多种混合；

(2)在碱性条件下，合成保护的儿茶素端炔前体；

(3)合成金刚烷胺叠氮中间体；

(4)端炔前体与叠氮金刚烷前体进行点击反应，合成儿茶素金刚烷偶合物；

(5)在氢化催化剂下，脱保护合成儿茶素-金刚烷胺偶合物。

步骤(2)中，所述的儿茶素端炔前体合成在溶剂以及碱性物质的存在下进行，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种；碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种。

步骤(4)中，儿茶端炔前体与叠氮金刚烷进行点击反应，反应溶剂为叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水中至少一种；催化剂碘化亚铜、硫酸铜/维C钠中的一种。

步骤(5)中，氢化脱保护溶剂以及催化剂的存在下进行，所述氢化催化剂为脱保护试剂为钯炭、双三苯基膦氯化钯、氯化钯；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的至少一种。

本发明的另一目的在于所述儿茶素-金刚烷胺偶合物的应用，用于制备抗流感病毒药物。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明采用点击化学，将高脂溶性且具有抗流感病毒活性的金刚烷胺与儿茶素偶合，有助于提高儿茶素生物利用度，且合成的儿茶素-金刚烷胺偶合物结构新颖，路线简单，经过5步，产率达到44％。