[发明专利]STAT3小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及STAT3小分子抑制剂及其应用。本发明通过对现有化合物库中的大量化合物进行筛选，发现本发明所述的几种化合物对于STAT3活化存在抑制作用，且对多肿瘤细胞活性存在抑制作用，IC₅₀值可达1.9μmol/L。因此，可以用于制备抗肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及STAT3小分子抑制剂及其应用。

背景技术

信号转导与转录激活蛋白3(signal transducer and activator oftranscription，STAT3)是STATs家族中的一员，在人体各组织、器官广泛表达，具有传递细胞信号和调控基因表达的双重作用。它是JAK、Src、EGFR等多条信号通路的汇聚点，能感知包括细胞因子、生长因子在内的多种信号。STAT3的主要结构包括C端转录活化区，SH2结构域，连接结构域，DNA结合结构域和N端保守结构域。在接受细胞外信号刺激后，STAT3通过SH2区域酪氨酸磷酸化并与另一分子SH2区相互作用形成同源二聚体，进入细胞核调控下游基因转录，参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫等多种生理活动。正常情况下，STAT3的活化是短暂、可控的。但在癌症情况下，研究表明，许多病变组织中都能检测到过量且持续活化的STAT3信号，对肿瘤的增殖、血管生成和免疫抑制具有重要作用。以STAT3为靶点研发相关抑制剂，有望研发出新一代靶向抗癌药物。

目前STAT3直接抑制剂在研的主要有三类：肽类、反义核苷酸类和小分子类。前两者存在体内不稳定，生物利用度差的风险。而后者虽然也有抑制活性低的问题。但研究数量最多，研究时间最长，临床进度也最快。以Napabucasin(BBI608)为代表的STAT3-SH2区域小分子抑制剂已经到达了3期临床实验。其中，晚期结直肠癌的临床实验已宣告失败，转移性胰腺癌的3期实验仍在进行中，其他STAT3小分子抑制剂如TTI-101、WP1066等仍处于1期临床实验，所以STAT3小分子抑制剂领域急需新的结构尝试。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供更多化合物在抑制STAT3活性、进而作为抗肿瘤药物的用途。

本发明提供了化合物在制备STAT3抑制剂中的应用；所述化合物为：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄独立的选自C、N、O或S；

R₁、R₂独立的选自H、甲酰胺基、乙酰氨基、氨基、氨基甲基、羟基或羟甲基；

R₃、R₄、R₅、R₆独立的选自H、甲基或卤素；

Ar为其中，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R_11、R₁₂独立的选自H、甲基或卤素；n＝1～3，m＝1～2。

作为优选，作为STAT3抑制剂的化合物为：

本发明中，类似物为所述五种化合物中任一种的可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或包合物。

本发明中，所述化合物抑制的STAT3为肿瘤细胞中的STAT3。所述抑制指抑制肿瘤细胞中STAT3的活化和/或降低STATS的水平。

一些实施例中，所述肿瘤细胞来自乳腺癌或肝癌。所述肿瘤细胞为MCF-7、MDA-MB-231和/或HepG2。

本发明还提供了化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述化合物为：