[发明专利]一种双黄酮化合物在制备抑制人羧酸酯酶2的药物和/或药物组合物中的应用

说明书

本发明提供了一种双黄酮化合物在制备抑制人羧酸酯酶2活性的药物和/或药物组合物中的应用。本发明提供的双黄酮化合物能够强效且特异的抑制人羧酸酯酶2的活性，其抑制人羧酸酯酶2的IC₅₀可达nM级；且该双黄酮化合物对目标酶的选择性高；双黄酮化合物在肠道系统的局部暴露高达68.57μM，高于其对人羧酸酯酶2的抑制常数，提示双黄酮化合物的体内药物暴露浓度能够高效地抑制人羧酸酯酶2，进而改善抗肿瘤药物导致的迟发型腹泻，而且还具有原料易得、安全性高、提取和制备工艺简单、收率高等优势，为缓解迟发型腹泻，保护肠功能提供了新的药物来源，其在制备抑制人羧酸酯酶2活性的药物和/或药物组合物方面有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种双黄酮化合物在制备抑制人羧酸酯酶2的药物和/或药物组合物中的应用。

背景技术

伊立替康(CPT-11)因其出众的抗癌活性被广泛应用于多种癌症的治疗。但伊立替康会引发的严重毒副反应，主要表现为致死性腹泻等肠道毒性，因此极大限制了伊立替康的临床应用。大量研究发现伊立替康引发迟发性腹泻的主要原因是其水解代谢产物SN-38在肠道内积聚过量。人羧酸酯酶2是伊立替康代谢中的关键靶点，可参与人体十二指肠、空肠、回肠、肾组织中约99％的伊立替康的水解代谢。鉴于人羧酸酯酶2在伊立替康代谢中的关键作用，越来越多的研究聚焦于发现人羧酸酯酶2的强效抑制剂，进而缓解伊立替康引起的迟发性腹泻及其他相关疾病。

目前可缓解伊立替康迟发性腹泻的药物还很少，常用洛哌丁胺来缓解伊立替康迟发性腹泻的药物，虽然其具有极其优秀的人羧酸酯酶2抑制效果，但由于盐酸洛呱丁胺能作用于阿片受体，常常造成对神经系统的毒副作用，更无法连续服用。如果能在局部减少伊立替康的水解，对于降低对机体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全有效的人羧酸酯酶2抑制剂，用来减少肠道局部伊立替康过多地被人羧酸酯酶2水解成毒性成分SN-38，显得尤为必要。

研究发现从药食同源的中草药中寻找安全高效的人羧酸酯酶2抑制剂，有望缓解临床伊立替康所致的迟发型腹泻。目前已经开展了百余种天然成分对人羧酸酯酶2的抑制研究。大量的研究表明，双黄酮成分在抗氧化、抗凝血、神经保护、抗炎、抗肿瘤以及抗感染的方面起着重要的药理作用。

CN109045015A公开了一种银杏双黄酮类化合物在制备减肥药物和/或减肥药物组合物中的应用。银杏黄酮类化合物能够强效地抑制胰脂肪酶的活性。尤其是异银杏双黄酮，提示该类成分的体内药物暴露浓度能够高效地抑制胰脂肪酶，进而改善机体中脂质的消化和吸收，而且还具有原料易得、安全性高、提取和制备工艺简单、收率高等优势，为肥胖的防治提供了新的药物来源，其在制备减肥药物方面有良好的应用前景。

CN101991567A公开了一种从银杏叶中提取的三种双黄酮单体成分在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用。经药理实验证明三种双黄酮化合物均具有抑制α-葡萄糖苷酶活性，该发明公开了银杏双黄酮(Ginkgetin)、异银杏双黄酮(Isoginkgetin)和7-去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的新用途，同时也公开了三种双黄酮化合物新的制备方法。

虽然目前报道的双黄酮的作用药效较多，但是双黄酮化合物对人羧酸酯酶2的抑制作用一直未见报道，也没有利用双黄酮化合物缓解伊立替康所致迟发型腹泻的报道。同时，鉴于当前被认证的临床洛哌丁胺较为严重的神经毒性作用，若能开发出源于天然的安全、有效的人羧酸酯酶2抑制剂，作为伊立替康减毒药物是十分有意义的。

发明内容

针对现有技术中研究的现状与现有需求，本发明的目的在于提供一种双黄酮类化合物在制备抑制人羧酸酯酶2的药物和/或药物组合物中的应用，为改善抗肿瘤药物导致的迟发型腹泻，提供了新策略，具有广阔的应用前景和巨大的市场价值。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种双黄酮化合物在制备抑制人羧酸酯酶2的药物和/或药物组合物中的应用。