[发明专利]一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用，其制备方法为：以N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑[(S)‑四氢‑3‑呋喃基‑氧基]‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺为原料，以活性炭为催化剂，催化原料与水合肼发生还原反应获得N‑4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]‑4,6‑喹唑啉二胺。本发明提供的制备方法避免了钯碳及雷尼镍的使用，使得阿法替尼重要中间体制备过程经济环保且安全，更有利于大规模的工业化生产需求；同时，无法复杂的纯化过程，产品纯度更高。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，涉及一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。合成阿法替尼的重要中间体是N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺，其化学结构式如下：

据本发明的发明人所知，目前，传统合成N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的主要方法为以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(S)-四氢-3-呋喃基-氧基]-6-硝基-4-喹唑啉胺为原料，通过钯碳及雷尼镍催化体系对其进行还原。然而，钯碳及雷尼镍催化体系存在经济性差、安全性低的问题，从而影响N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的规模化生产。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法及应用，能够避免催化体系中采用钯碳及雷尼镍，从而提高经济性和安全性，有利于大规模的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种苯胺喹唑啉类中间体的制备方法，以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(S)-四氢-3-呋喃基-氧基]-6-硝基-4-喹唑啉胺为原料，以活性炭为催化剂，催化原料与水合肼发生还原反应获得N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。

活性炭一般作为催化剂载体，没有催化水合肼发生还原反应的活性，然而，本发明经过实验却发现，活性炭能够催化水合肼还原N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(S)-四氢-3-呋喃基-氧基]-6-硝基-4-喹唑啉胺，从而制备N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。

由于本发明制备的N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺能够进一步制备阿法替尼，因而本发明另一方面，一种上述苯胺喹唑啉类中间体的制备方法在制备阿法替尼工艺的应用。

本发明的有益效果为：

1.本发明利用活性炭能够催化水合肼还原N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(S)-四氢-3-呋喃基-氧基]-6-硝基-4-喹唑啉胺从而制备N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。

2.本发明的制备方法无需重结晶、洗涤、硅层析等纯化过程，仅需要将催化剂过滤即可获得纯度较高的产物；本发明制备的N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。