[发明专利]CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用在审
申请号: | 202010525738.5 | 申请日: | 2020-06-10 |
公开(公告)号: | CN112125908A | 公开(公告)日: | 2020-12-25 |
发明(设计)人: | 杨磊 | 申请(专利权)人: | 隆泰申医药科技(南京)有限公司 |
主分类号: | C07D487/04 | 分类号: | C07D487/04;A61P35/00;A61P37/06;A61K31/519;A61K31/53 |
代理公司: | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人: | 王卫彬;何敏清 |
地址: | 210000 江苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | cdk 激酶 抑制剂 制备 方法 药物 组合 应用 | ||
本发明提供了一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的如式I所示的化合物,其立体异构体或药学上可接受的盐,用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期,以及更好的体内药效。
技术领域
本发明涉及一种CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是相对较小的蛋白质,分子量在34到40千道尔顿之间,它基本只包含激酶结构域。CDK捆绑着称为周期蛋白的调节蛋白。在没有周期蛋白的情况下,CDK几乎没有激酶活性;只有周期蛋白-CDK复合物才是有活性的激酶。CDKs对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化,因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类(David O.Morgan,《细胞周期:控制原则》。伦敦:新科学出版社(New Science Press),第1版,(2007))。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥关键的调节作用。目前有20种已知的哺乳动物CDKs。尽管CDK7-13和CDK18与转录有关,只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6表现出与细胞周期的明显关联。作为哺乳动物CDK中的独特CDKs,CDK7增强了激酶活性,可调控细胞周期和转录。在胞质溶胶中,CDK7作为异源三聚体复合物存在,并且被认为起到CDK1/2活化激酶(CAK)的作用,对于完全催化的CDK活性和细胞周期进展,需要CDK7对CDK1/2中的保守残基进行磷酸化(Desai等,《分子细胞生物学》(Mol.Cell Biol.)15,345-350(1995))。
CDK家族中的CDK7已被证明与多种恶性肿瘤的发生、发展有密切关系,CDK7抑制剂可能用于多种恶性肿瘤的治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中已有的CDK7激酶抑制剂存在的成药性缺陷(例如体内半衰期较短、生物利用度较低等)和体内药效不足的问题,而提供了一种与现有技术不同的CDK激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用。与现有技术相比,本发明化合物用作CDK激酶抑制剂具有更高的生物利用度、更长的体内半衰期,以及更好的体内药效。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的化合物,其立体异构体或药学上可接受的盐,
式I中,
X为CH或N;
L1为或不存在;
L2为-O-、-S-、-NH-或不存在;
R1为或R1c取代的C3~C6杂环烷基;所述R1c的个数为一个或多个,当所述R1c的个数为多个时,所述R1c相同或不同;
R1a为H或卤素,R1b为H、卤素或R1b-1取代的C3~C6杂环烷基,R1b-1为C1~C3烷基或卤素,所述R1b-1的个数为一个或多个,当所述R1b-1的个数为多个时,所述R1b-1相同或不同;
R1a和R1b不同时为H;
R1c为R1c-1为卤素;
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