[发明专利]用于制备核苷前体药物的方法

说明书

本申请涉及用于制备核苷前体药物的方法。用于制备核苷的氨基磷酸酯的方法，其中关于磷原子P的不对称手性中心的期望的对映体以富集的量被提供。所述方法包括将核苷与氯磷酸酯在包括金属盐的催化剂的存在下混合，所述金属盐选自由Cu盐、Fe盐、La盐及Yb盐组成的组。

本申请是申请日为2013年11月15日，申请号为201380069952.2，发明名称为“用于制备核苷前体药物的方法”的申请的分案申请。

本发明涉及用于制备化合物的方法并且涉及通过本方法制备的化合物。

手性化合物的化学合成通常产生化合物的外消旋混合物，其中R及S对映体以相等的量存在。

然而，许多生物学活性系统涉及手性化合物的特定的对映体或非对映异构体。这些手性生物学系统可以对药物手性化合物的不同对映体或非对映异构体不同地反应。

将手性药物化合物的外消旋混合物施用到患者可以意指化合物的仅一种对映体可以参与期望的治疗反应。手性药物化合物的合成可以包括对外消旋混合物进行以使终产物富含期望的对映体的另外的且昂贵的步骤。这些步骤包括例如手性色谱法。在过去的方法中，由于制备外消旋混合物(其中仅一部分是药学上有效地有活性的)，或由于进行另外的方法步骤以在将化合物施用到需要其的患者之前从外消旋混合物中除去非期望的对映体中的至少某些，因此必然地发生支出。

因此，存在对提供用于制备用于治疗用途的手性化合物的更有成本效益的方法的需求，其中化合物包括至少富集的期望的对映体的部分。

本发明提供满足此需求的方法。

本发明还提供通过本方法提供的化合物以及包含这些化合物的药物组合物。

特别地，本方法提供用于制备核苷的氨基磷酸酯的方法，其中关于磷原子P的不对称手性中心的期望的对映体以富集的量被提供。

在整个本申请中，遵循对映体的R/S命名法系统。根据系统，关于磷原子P的手性中心被标记为R_p或S_p，其中原子P上的取代基根据Cahn-Ingold-Prelog优先级规则(CIP)、基于原子序数各自被分配优先级。关于CIP规则，参考由John WileySons(2007)出版的J.March的“Advanced Organic Chemistry”以及IUPAC Rules for the Nomenclature of OrganicChemistry,第E部分,Stereochemistry(1974)。CIP规则对手性中心P上的具有最低原子序数的直接取代基分配最低优先级。在氨基磷酸酯的情况下，此取代基为N。然后P中心被定向以便使N取代基指向为远离观察者。然后根据CIP规则，考虑直接连接到P上的三个O原子上的原子或下一个最近的原子(如果存在)。当在顺时针方向上观察时，如果这些原子在原子序数上减小，那么将对映体标记为R_p。如果这些原子在逆时针方向上在原子序数上减小，那么将对映体标记为S_p。

根据本发明，提供了用于制备式I的化合物的方法，其中式I为：

其中：

Ar选自C_6-30芳基及C_6-30杂芳基，其中的每种任选地被取代；

R₁、R₂及R₃独立地选自H以及由以下组成的组：C_1-20烷基、C_2-20烯基、C_1-20烷氧基、C_1-20烷氧基C_1-20烷基、C_1-20烷氧基C_6-30芳基、C_2-20炔基、C_3-2环烷基C_6-30芳基、C_6-30芳氧基及C_5-20杂环基，其中的任一种任选地被取代；