[发明专利]奥达特罗及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及奥达特罗及其盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；将式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；将所得式IV化合物经脱保护基反应制得奥达特罗及其盐。本发明的奥达特罗及其盐制备方法具有选择性高，收率和纯度更高、操作简便，适合于工业化。

技术领域

本发明具体涉及奥达特罗及其盐的制备方法。

背景技术

长效β₂-肾上腺素激动剂药物盐酸奥达特罗(Olodaterol Hydrochloride) ，其化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮 盐酸盐，分子式：C₂₁H₂₆N₂O₅ • HCl，分子量：422.9，由勃林格殷格翰公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，结构式如下：

现有技术中公开了盐酸奥达特罗的合成工艺，如专利CN200680023266公开了以8-乙酰基-6-(苯基甲氧基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮和1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐为原料，经溴代、手性还原、环合、开环取代、还原脱苄五步反应制得盐酸奥达特罗，反应路线如下：

该路线中的手性还原步骤，手性选择性较低，对后续步骤和API异构体杂质造成风险。其中开环取代反应选择性差，收率低，粗品纯度较差，反应液含有较多的副产物(式VI和式VII化合物)，结晶纯化困难，增加了原料药的杂质风险(式VI-1和式VII-1)。

为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺，可使氧化、手性还原、还原脱苄三步反应的收率达到64%，原料药纯度达到99.8%，杂质谱中式VI-1和式VII-1含量降至0.1%以下，S异构体含量降至0.1%以下，而且合成路线缩短，简便高效，工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，可有效控制原料药的低成本和高质量。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中奥达特罗及其盐的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的奥达特罗及其盐的制备方法。本发明的奥达特罗及其盐的制备工艺操作简单、成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。

本发明提供了奥达特罗及其盐的制备方法，包括如下步骤：

(a) 将式I化合物经氧化、亲核加成反应制得式II化合物；

式I～式II化合物中的R₁为羟基保护基；

式I～式II化合物中的R₂为醛基保护基；

本发明所述的奥达特罗及其盐制备方法中，所述的保护基R₁包括芳基、烷基、芳烷基或取代的甲硅烷基。所述的保护基R₂包括芳基、烷基、芳烷基。步骤(a)中所述的氧化剂包含二氧化硒、溴化氢/二甲亚砜、过氧化脲等；氧化反应温度为0℃～120℃，优选80-110℃。

(b) 将上步所得式II化合物与式III化合物经手性还原反应制得式IV化合物；

式III化合物中的HX为奥达特罗成盐的酸，优选盐酸；