[发明专利]一种瑞戈非尼中间体杂质、制备方法及其用途

说明书

本发明提供一种结构全新的瑞戈非尼杂质化合物I，该杂质作为需要严格控制限度的基因毒性杂质，其发现极大的提高了瑞戈非尼的质量标准，为瑞戈非尼的安全用药提供保证。同时，本发明提供了杂质I的检测方法以及制备方法，为瑞戈非尼原料以及制剂有关杂质的定性、定量研究提供保证。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种瑞戈非尼中间体杂质、制备方法以及质量控制时作为杂质对照品的用途。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名称为4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国拜耳医药保健公司研发，作为一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。2013年2月25日美国食品与药品管理局(FDA)批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。2017年12月05日在中国上市，商品名为拜万戈/Stivarga。

WO2011/128261、WO05/009961、WO2016005874、WO2016051422以及WO2016101714等专利中均报道了以3-氟-4-氨基苯酚为起始原料，制备得到中间体化合物MH(N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺)，中间体MH再与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯制备得到瑞戈非尼的方法。

在瑞戈非尼的合成工艺研究中，本发明人发现，瑞戈非尼中间体MH中存在一种杂质，该杂质含量低且较难分离纯化，无法通过常规的方法分离得到。该杂质的存在影响了中间体MH甚至终产品瑞戈非尼的纯度。为了控制瑞戈非尼中间体MH及瑞戈非尼的产品质量，确保药品的安全性，我们对该杂质的结构、制备方法以及作为对照品的应用进行了深入研究，本发明基于以上原因产生。

发明内容

本发明提供一种瑞戈非尼杂质化合物、制备方法及其作为标准对照品在瑞戈非尼中间体MH及瑞戈非尼质量控制中的应用。

具体的讲，本发明一方面提供了一种结构全新的瑞戈非尼中间体杂质I，其具有以下结构：

该杂质首先发现于中间体MH中，但是由于该杂质的含量低，且分离纯化困难，因此无法按照常规的方法分离得到后，进行结构鉴定。本申请的发明人对合成工艺的原理进行了深入的分析，对可能产生的杂质进行了大量的制备工作，最终通过在相同HPLC条件下，保留时间的一致性以及结合核磁、质谱的表征手段，得到了该杂质的结构。

该杂质属于具有α，β不饱和羰基警戒结构的基因毒性杂质，为确保药品的安全性，基因毒性杂质的限度通常要远低于普通杂质限度，按照ICH M7的指导原则，基因毒性杂质要求每日摄取基因毒性杂质的量(TTC)不超过1.5μg，本品日最大剂量为160mg(无水物)，按照该计算规则，该杂质的其限度为9ppm。计算公式如下：

限度(ppm)＝TTC(ug/天)/日最大剂量(g/天)

＝1.5(ug/天)/0.16(g/天)

＝9ppm

由于该杂质限度极低，常规的高效液相方法的检测限难以达到该要求。为确保该杂质能够在产品中得到控制，需要开发在瑞戈非尼终产品的质量控制时，能够有效检测出该杂质的分析方法。

因此，本发明的另一方面提供了一种液质联用的分析方法，在该方法下，杂质I能够被有效的被检测出，具体如下：

仪器：岛津液相色谱仪(LC-20AD xR，SIL-20AC xR，CTO-20AC)。