[发明专利]一种胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以2‑异丙基‑4‑甲氧基苯酚为起始物料，经过多步反应得到胺化合物；该方法原料简单易得，反应条件温度可控，收率高，成本较低，适用于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胺化合物的制备方法。

背景技术

Gefapixant(也称为AF-219或MK-7264)，CAS号：1015787-98-0，其化学结构式如式(I)所示。Gefapixant是一个P2X3受体拮抗剂，可用于治疗特发性肺纤维化患者的慢性咳嗽。

专利CN101522641公开的一种制备Gefapixant的合成路线：以2-乙酰基-4-甲氧基苯酚为原料，经格式反应和还原反应得到2-异丙基-4-甲氧基苯酚，再经取代，成环等反应制得。由于该方法中存在诸多缺点：(1)反应中涉及加热的步骤太多，且部分步骤需要高温长时间加热。如第二步需要在55℃以上反应接近5天，还有第四步需要在120℃下反应接近4天；(2)反应中使用了较多或剧毒、或危险、或强腐蚀、或昂贵的试剂，如剧毒的碘甲烷、危险的钠氢，强腐蚀性的三氯氧磷，昂贵的氰甲基对甲苯磺酸酯、2’-羟基-5’甲氧基苯乙酮等；(3)步骤长，产生的杂质非常多，总收率低，反应共10步，虽然采用连续反应，但反应产生的杂质非常多，导致路线总收率仅为36％。

专利WO2017058645在专利CN101522641的基础上做了一些改变，变化的路线虽然减少了昂贵试剂的使用，但反应收率较低，仅13.4％，在生产中还是存在专利CN101522641中相关的安全隐患。

因此，仍然需要研究Gefapixant的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。

发明内容

本发明提供可用于制备Gefapixant的方法。Gefapixant其结构如下式(I)所示：

本发明提供的制备化合物Gefapixant的方法，其可以以化合物5为起始物料，经过反应得到化合物6，化合物6与化合物2反应后得到化合物7；化合物7经过反应得到化合物Gefapixant；具体的反应路线如下：

一方面，一种制备化合物Gefapixant的方法，包括步骤(C)：化合物7在反应溶剂中，氮气保护下，与氯磺酸反应，经过后处理，得到粗品，

所述反应溶剂为环丁砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氢呋喃中的至少一种；和

步骤(D)：任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，加入氨的溶液反应，反应完毕后经过后处理，得到化合物Gefapixant，

所述反应溶剂为乙腈、环丁砜或丙酮中的至少一种；所述氨的溶液为氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的异丙醇溶液中的一种。

步骤(C)中所述后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至60-90℃并保温反应4-8小时，反应完毕后得到粗品；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层；有机层用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥后，任选减压浓缩，得到粗品。在一些实施方式中，步骤(C)中所述后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至75±5℃并保温反应5-7小时或6小时，反应完毕后得到粗品；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层；有机层用冰水洗一次，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗品。